Нарушения пуринового обмена. Нарушение пуринового обмена: причины, симптомы и лечение Нарушения пуринового обмена у больных ожирением

Пуриновый обмен представляет собой сложный каскад биохимических реакций, в котором принимают участие многие ферментные системы. Содержание пуринов в организме складывается из их поступления с продуктами питания и эндогенного синтеза. Большая часть солей мочевой кислоты — уратов — образуется эндогенно в процессе метаболизма нуклеиновых кислот, однако существуют и другие пути биосинтеза этих веществ. Во всех вариантах важнейшим промежуточным звеном является инозиновая кислота, которая в дальнейшем подвергается гидролизу. Образующийся гипоксантин под влиянием фермента ксантиноксидазы преобразуется в ксантин и мочевую кислоту. С точки зрения биохимии нарушения пуринового обмена представляют собой различные варианты дисбаланса между ферментными системами, отвечающими за синтез и транспортировку мочевой кислоты и ее предшественников. Существенное значение также имеет поступление значительного количества пуринов с продуктами питания.

Считается, что в организме взрослого здорового человека содержится около 1000 мг мочевой кислоты. При нарушениях обмена пуринов этот показатель может возрастать в несколько раз. Содержание мочевой кислоты в организме не является жестким параметром и не имеет какой-либо диагностической ценности. Даже основной показатель состояния пуринового обмена — концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови особой жесткостью не отличается. Минимальное и максимальное значения нормы отличаются примерно в 2,5 раза — 200-450 мкмоль/л у мужчин и 160-400 мкмоль/сут у женщин. У здоровых людей за сутки выводится и вновь синтезируется примерно 750 мг или 2/3 от общего объема мочевой кислоты. Из этого количества около 80% или 600 мг экскретируется почками. Оставшиеся 20% выводятся через желудочно-кишечный тракт. По оценке П. М. Клименко и соавт. (2010) клиренс мочевой кислоты в норме составляет 5,4-9,0 мл/мин .

Почечная экскреция уратов представляет собой сложный и многоступенчатый процесс. В клубочках происходит фильтрация уратов плазмы. Попавшие в ультрафильтрат ураты практически полностью реабсорбируются в проксимальном канальце, а затем секретируются в просвет нефрона. Некоторая часть секретированных уратов повторно реабсорбируется. Процесс активной секреции уратов очень чувствителен к различным химическим агентам. Считается, что почечную секрецию уратов повышают оротовая кислота, лозартан, эстрогены, продукты распада тетрациклина (просроченные тетрациклины обладают высокой токсичностью!); почечную экскрецию уратов понижают этамбутол, тиазиды и тиазидоподобные диуретики, в меньшей степени фуросемид и ацетазоламид . Вполне очевидно, что выраженность отмеченных эффектов сильно изменяется от препарата к препарату и далеко не всегда имеет клиническое применение. В частности, урикозурические свойства эстрогенов существенного значения не имеют. Лозартан в последнее время стал фигурировать в схемах лечения подагрического тубулоинтерстициального нефрита у пациентов, не имеющих нефролитиаза . Склонность тиазидов и индапамида уменьшать почечную экскрецию уратов и повышать их сывороточную концентрацию выражена достаточно ярко, что делает эти препараты как минимум нежелательными при суставной подагре и, особенно, при подагрической нефропатии.

Клинические варианты поражения почек вследствие нарушения пуринового обмена

Заболевания, связанные с нарушениями пуринового обмена, встречаются сравнительно часто, что делает актуальными вопросы, связанные с их лечением. Специалисты-урологи, а также большинство врачей общей практики хорошо знакомы с особенностями уратного нефролитиаза. В то же время эти специалисты нередко вовсе не имеют представления о существовании других, подчас более тяжелых заболеваний, обусловленных нарушениями пуринового обмена. Между тем все они встречаются с разной частотой в стационарах, а также при оказании амбулаторной медицинской помощи.

Наиболее значимым следствием нарушений пуринового обмена является повышение уровня мочевой кислоты в крови — гиперурикемия, которая и является основным этиологическим фактором различных патологических состояний. В зависимости от этиологии гиперурикемия подразделяется на первичную (не имеющую явной причины) и вторичную по отношению к какому-либо заболеванию.

Клиническим следствием первичной гиперурикемии является подагра в широком понимании этого термина. Сюда входит и классический острый микрокристаллический артрит, и различные варианты подагрической нефропатии, одним из которых является уратный нефролитиаз, и тофусы различной локализации, и осложнения всех этих состояний.

В группе заболеваний, связанных с первичной гиперурикемией, несколько особняком стоят генетически обусловленные нарушения пуринового обмена. Среди них синдром Леша-Нихена, болезнь Гирке, различные варианты наследственных дефектов транспортных систем почечных канальцев и другие. Отличительными признаками гиперурикемий, наследуемых по моногенному типу (то есть связанных с дефектом конкретного гена, определяющего развитие всего симптомокомплекса), являются манифестация в раннем детском возрасте, высокая гиперпродукция мочевой кислоты, быстрое, иногда даже «злокачественное» прогрессирование заболевания вплоть до формирования терминальной почечной недостаточности, часто весьма умеренная эффективность лечебных мероприятий, несмотря на максимально активную терапию .

Клиническая диагностика нарушений пуринового обмена, наследуемых по полигенному типу, в настоящее время затруднена. Проявления и характер течения заболевания в этом случае сильно варьируют в зависимости от внешних факторов, а биологический эффект значительной части генов все еще не до конца ясен .

В нефрологической и общетерапевтической практике для определения поражения почек вследствие гипер-урикемии несколько десятилетий назад было введено понятие «подагрическая почка», которое в современной медицине трансформировалось в «подагрическую нефропатию». Учитывая экспериментально доказанное повреждающее действие солей мочевой кислоты на почечные структуры, также предлагался термин «уратная нефропатия». Все эти понятия являются обобщающими и объединяют несколько достаточно сильно различающихся по своему патогенезу процессов: острую мочекислую нефропатию, уратный нефролитиаз и хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Отдельные авторы также отмечают возможность иммунокомплексного гломерулонефрита, пусковым фактором которого служит гиперпродукция мочевой кислоты .

В урологической практике наиболее часто встречаются пациенты с уратным нефролитиазом. До 80% таких пациентов хотя бы один раз в жизни имели эпизод острого артрита, причем совершенно необязательно классической локализации — I плюснефалангового сустава. В последнее время все чаше встречаются атипичные варианты подагрического артрита, например, гонит. Кроме того, широкое и бесконтрольное применение нестероидных противовоспалительных средств зачастую смазывает клиническую картину, увеличивая удельный вес артритов с меньшей активностью воспалительного процесса. Можно отметить, что сочетание артрита и уратного нефролитиаза является не обязательным, а, скорее, характерным .

Клиническая картина конкремента почки, мочеточника общеизвестна, поэтому еще раз ее подробно описывать смысла нет. Единственно, стоит отметить, что при наиболее тяжелом, «злокачественном» течении, наряду с образованием уратных камней в просвете мочевых путей, возможно и отложение кристаллов урата в почечном интерстиции, что носит название «нефрокальциноз». В отличие от нефролитиаза, нефрокальциноз при подагре всегда двухсторонний. Нефрокальциноз не имеет каких-либо специфических симптомов. Клинические проявления сводятся к прогрессированию почечной недостаточности за счет нефросклероза. Нефрокальциноз в большинстве случаев выявляется при ультразвуковом сканировании и требует специфической терапии.

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит является характерным и частым вариантом подагрической нефропатии. Однако, ввиду меньшей яркости клинической картины, он известен главным образом специалистам-нефрологам и ревматологам.

На начальных стадиях тубулоинтерстициального нефрита патологический процесс затрагивает в основном канальцы и почечный интерстиций, поэтому ведущим симптомом является нарушение концентрационной функции почек — полиурия с низкой плотностью мочи (гипостенурией). Протеинурия не превышает 1 г/сут или вовсе отсутствует — она связана с нарушением реабсорбции белка канальцами. Для подагрического интерстициального нефрита характерна стойкая уратурия, а также стойкая или эпизодическая микрогематурия, особенно после перенесенной респираторной вирусной инфекции.

Уровень урата крови также закономерно повышен, однако необходимо помнить, что сам по себе факт наличия хронической почечной недостаточности также является причиной гипер-урикемии. При явной клинической картине хронического тубулоинтерстициального нефрита его связь с нарушениями пуринового обмена не вызывает сомнений при следующих соотношениях уровней урата и креатинина крови: соответственно > 536 мкмоль/л и < 132 мкмоль/л; > 595 мкмоль/л и 132-176 мкмоль/л; > 714 мкмоль/л и > 176 мкмоль/л .

При иммуногистохимическом исследовании почечных биоптатов у части пациентов с клинической картиной подагрического тубулоинтерстициального нефрита было отмечено свечение С3-фракции комплемента и IgG, что характерно для иммунокомплексных гломерулонефритов. Это позволило выделить хронический гломерулонефрит как отдельный вариант подагрической нефропатии .

При прогрессировании подагрического тубулоинтерстициального нефрита закономерно развитие артериальной гипертензии и нефросклероза.

Острая мочекислая нефропатия (острая подагрическая почка) в своей основе имеет обструкцию почечных канальцев кристаллами уратов, что приводит к острой почечной недостаточности. Заболевание начинается с олигурии. Часть пациентов одновременно предъявляет жалобы на болевой синдром по типу почечной колики, макрогематурию, что может объясняться миграцией крупных кристаллов уратов по мочеточнику. Патогномоничной является высокая уратурия, не характерная для острой почечной недостаточности другой этиологии, а также значительное повышение уровня мочевой кислоты в крови (выше 850-900 мкмоль/л). В современной нефрологической практике считается, что диагноз острой мочекислой нефропатии не вызывает сомнений при соотношении уровней урата и креатинина крови (в мг) > 1 .

Предположение об острой мочекислой нефропатии основывается на сочетании трех клинических признаков — высокоактивного артрита с характерной локализацией, резкого уменьшения диуреза и кирпично-бурого цвета мочи. Диагноз тем более вероятен, если пациент указывает на имевшую место гипогидратацию любого генеза — от посещения бани и физической работы при высокой температуре воздуха до неадекватной инфузионной терапии и передозировки мочегонных, а также на употребление значительного количества мясных продуктов и/или алкоголя. При естественном течении заболевания олигурия практически всегда прогрессирует до анурии с развернутой клинической картиной острой почечной недостаточности.

Проблема острой мочекислой нефропатии тесно прилежит к вторичным гиперурикемиям. Причины повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови довольно многочисленны и разнообразны. Среди них: хроническая почечная недостаточность, независимо от этиологии, ожирение, особенно высоких степеней, плохо компенсированный сахарный диабет, акромегалия, гипотиреоз, гипопаратиреоз, токсикоз беременности, миелопролиферативные заболевания, саркоидоз, хроническая интоксикация свинцом, хронический алкоголизм. Прослеживается четкая связь между повышенным риском уратного нефролитиаза и наличием у пациента тяжелого псориаза, особенно суставного. В большинстве случаев выраженность гиперурикемии при этих заболевания небольшая, реже умеренная. Таким образом, нарушения пуринового обмена довольно редко значимо отражаются на клинической картине заболевания.

Самым ярким и клинически значимым вариантом вторичной гиперурикемии является «синдром лизиса опухоли» («синдром распада опухоли»), развивающийся при химиотерапии и радиотерапии лимфопролиферативных заболеваний, реже опухолей другой локализации. Ключевым компонентом этого синдрома, наряду с гиперфосфатемией и гиперкалиемией, является гиперпродукция мочевой кислоты, приводящая к развитию острой мочекислой нефропатии, причем нередко на неизмененных почках . Однако тяжелая гиперурикемия, обусловленная генетическими нарушениями, крайне редко приводит к острой мочекислой нефропатии .

Медикаментозная терапия заболеваний почек, обусловленных нарушениями пуринового обмена

Консервативная терапия любого варианта подагрической нефропатии в основе своей имеет снижение уровня гиперурикемии, а следовательно, и гиперурикурии, а также повышение растворимости урата в моче.

Всем пациентам в обязательном порядке назначается диета, цель которой уменьшить поступление пуринов в организм с пищей. Это достигается полным исключением из рациона мяса молодых животных, субпродуктов, мясные бульоны, колбас и т. д., ограниченно разрешается мясо полновозрастных животных, рыба. Пациентам рекомендуется преимущественно растительный стол, обильное щелочное питье, цитрусовые и напитки на их основе, а также полное воздержание от алкоголя.

При наличии почечной недостаточности, артериальной гипертензии, недостаточности кровообращения, ожирения вводятся дополнительные ограничения. Прежде всего, рекомендуют снизить потребление поваренной соли, так как эффективность ингибиторов АПФ, особо показанных при нефропатиях, осложненных артериальной гипертензией, да и вообще всей гипотензивной терапии напрямую зависит от объема поступающего в организм натрия. При выраженном дефиците фильтрации появляется необходимость в ограничении потреблении белка. При ожирении уменьшают общую калорийность рациона.

У ряда пациентов, например, при редко рецидивирующем уратном нефролитиазе без почечной недостаточности, при достаточной мотивации со стороны больного, вообще удается ограничиться коррекцией диеты и питьевого режима, не прибегая к назначению лекарственных препаратов.

Лекарственные средства, применяемые для патогенетического лечения подагрической нефропатии, подразделяются на:

препараты, влияющие на метаболизм пуринов (аллопуринол, фебуксостат);
препараты, увеличивающие почечное выведение пуринов (пробенецид, бензбромарон);
препараты, увеличивающие растворимость мочевой кислоты и ее солей (лимонная кислота и ее соли — цитраты).

Базовым препаратом, влияющим на метаболизм пуринов, является аллопуринол, являющийся ингибитором фермента ксантиноксидазы. Под действием этого фермента происходит последний этап синтеза мочевой кислоты. Предшественники урата ксантин и гипоксантин имеют практически в 10 раз более высокую растворимость в воде по сравнению с мочевой кислотой. Остановка метаболизма пуринов на этом этапе сводит практически до нуля риск кристаллообразования, а значит, и микрокристаллического артрита, и нефропатии.

Аллопуринол показан при подагрическом тубулоинтерстициальном нефрите, острой мочекислой нефропатии, уратном нефролитиазе в сочетании с гиперурикемией, а также при химио-терапии злокачественных новообразований для профилактики развития вторичной гиперурикемии и острой почечной недостаточности. Минимально эффективная дозировка — 200 мг/сут, среднетерапевтическая — 300-400 мг/сут. При химиотерапии злокачественных новообразований требуются высокие, близкие к максимальным, дозировки аллопуринола — 600-900 мг/сут .

Аллопуринол склонен вызывать диспептические расстройства и кожную сыпь, которые отмечаются практически у каждого пятого больного. Побочные действия этого препарата чаще носят характер неприятных, но не опасных, и ввиду практически полной (вплоть по последнего времени) безальтернативности этого препарата большая часть пациентов все-таки продолжает лечение.

В последнее время на отечественном рынке появился новый ингибитор ксантиноксидазы фебуксостат, который отличается от аллопуринола более высокой селективностью . Отечественный опыт применения фебуксостата пока крайне ограничен, однако зарубежные исследователи отмечают его более высокую эффективность в отношении гиперурикемии . Однако уже сейчас можно отметить, что этот препарат является полноценной заменой аллопуринола в условиях его непереносимости, аллергии и т. д.

В заключение необходимо отметить, что ингибиторы ксантиноксидазы противопоказаны пациентам, получающим азатиоприн и 6-меркаптопурин, так как этот фермент принимает участие в их метаболизме. При совместном назначении резко возрастает риск токсичности, прежде всего костномозговой.

За рубежом также применяется рекомбинантная уратоксидаза — расбуриказа. Препарат существенно эффективнее аллопуринола снижает гиперурикемию и применяется, главным образом, в гематологической практике для профилактики острой уратной нефропатии .

Лекарственные средства, увеличивающие почечное выведение пуринов, — урикозурические препараты — угнетают процесс реабсорбции урата из просвета почечных канальцев. В современной клинической практике эта группа лекарственных средств применяется очень ограниченно. Далеко не у всех пациентов они демонстрируют достаточную эффективность. Кроме того, результатом прямого фармакологического эффекта — увеличения почечной экскреции урата — является рост риска нефролитиаза. Самый известный урикозурический препарат — пробенецид в настоящее время практически отсутствует на отечественном рынке. Бензбромарон зарегистрирован в России, но имеется лишь в очень небольшом количестве. Все урикозурические средства в организме подвергаются печеночному метаболизму и обладают некоторой гепатотоксичностью. Еще одной особенностью этих препаратов является огромное число лекарственных взаимодействий, что затрудняет их применение в составе многокомпонентных схем.

Цитратная терапия является неотъемлемой составляющей медикаментозного лечения подагрической нефропатии. Действие солей лимонной кислоты на процесс кристаллобразования в моче многогранно. Растворимость мочевой кислоты значительно меняется в зависимости от реакции среды. В кислой среде ураты имеют очень плохую растворимость и легко переходят в твердую фазу — кристаллизуются. При нейтральной или щелочной реакции растворимость этих солей увеличивается. Основным эффектом цитратов является способность защелачивать мочу, что предотвращает кристаллизацию уратов и создает условия для растворения уже сформированных кристаллов. На этом основана литолитическая терапия. Однако при щелочной реакции среды уменьшается растворимость фосфатов. Наслоение пленки фосфата на уратный камень делает практически бесперспективным процесс дальнейшего литолиза. Это диктует необходимость тщательного контроля за реакцией мочи на протяжении всего курса лечения. В современных условиях на смену эмпирическому применению растительного сырья, богатого лимонной кислотой и ее солями, пришли лекарственные средства, включающие в себя химически чистый цитрат и набор тест-полосок для мониторирования реакции мочи.

Исследования 1980-90-х гг. продемонстрировали эффективность литолиза уратных камней с применением цитратных смесей в режиме монотерапии порядка 75-80% . В настоящее время в результате совершенствования методики эффективность литолиза удалось повысить до 85-90% в зависимости от особенностей химического состава конкрементов .

В последние годы появились работы, свидетельствующие о целесообразности включения препаратов цитрата в многокомпонентные схемы терапии. В частности, при уратных камнях мочеточника, особенно его дистальной трети, комбинированная терапия, включающая цитрат и тамсулозин, привела к самостоятельному отхождению 84,8% конкрементов, что достоверно отличается от групп пациентов, получавших монотерапию этими препаратами (68,8% и 58,8% соответственно), а также от пациентов, получавших плацебо (26,1%) .

Имеются убедительные доказательства эффективности комбинации аллопуринола и цитрата при подагрическом интерстициальном нефрите. Двенадцатинедельный курс комбинированной терапии, включающей цитрат 3 г/сут и аллопуринол 100-200 мг/сут, привел к росту скорости клубочковой фильтрации в среднем на 15 мл/мин по сравнению с контрольной группой. Также существенно повысился и клиренс мочевой кислоты. Отметим низкую дозировку аллопуринола. Минимально эффективной считается 200 мг/сут, а 100 мг/сут — вообще субклиническая дозировка, тем не менее, она оказалась эффективной. Можно сделать предположение о возможном потенцировании эффектов аллопуринола и цитрата. Дополнительным позитивным следствием должно быть снижение частоты побочных действий аллопуринола, что является существенным лимитирующим фактором при медикаментозном лечении подагрической нефропатии. К сожалению, авторы не акцентировали на этом внимание .

Более яркий эффект цитрата в отношении функции почек отмечен при лечении хронического интерстициального нефрита, обусловленного гипер-урикемией, у пациентов, страдающих ожирением .

Механизм действия цитрата не ограничивается защелачиванием мочи. Цитрат является одним из физиологических ингибиторов кристаллообразования. Так как моча в норме представляет собой пересыщенный солевой раствор, присутствие в ней ингибиторов кристаллообразования служит необходимым условием адекватного функционирования всей системы мочевыделения. Гипоцитратурия является одним из факторов, способствующих камнеобразованию. Этим может объясняться эффективность цитратных смесей не только при уратном, но и при кальций-оксалатном нефролитиазе .

Наряду с вышеописанными механизмами действия, соли лимонной кислоты дополнительно обладают антисептическим, цитопротективным и метаболическим эффектами, которые также могут находить применение в клинической практике. В частности, C. Strassner и A. Friesen сообщают об исчезновении кандидурии у 16 пациентов из 18 на фоне терапии цитратными смесями, что, вероятно, связано с изменением реакции мочи . Заключение о цитопротективном эффекте цитрата сделано на основании успешных попыток P. Bruhl и соавт. предотвращать с его помощью химическую травму слизистой мочевого пузыря при терапии препаратами из группы оксазафосфоринов — циклофосфамидом и ифосфамидом (в современной онкологической и нефрологической практике с этой целью применяется препарат из группы муколитиков — месна, практически не влияющий на кислотно-щелочное состояние). Кроме того, сообщается об использовании цитрата для коррекции ацидоза вследствие уретеросигмостомии .

Основная сложность при цитратной терапии уратного нефролитиаза заключается в подборе адекватной дозировки препарата. Н. К. Дзеранов, на протяжении многих лет изучавший и разрабатывавший этот аспект, рекомендует начинать с назначения диеты и оценки реакции мочи в течение 5 дней в строго определенное время суток. На основании полученных средних значений уровня рН мочи определяется начальная доза препарата и, главное, ее распределение в течение суток. Через 5 дней лечения снова определяются средние показатели реакции мочи в строго аналогичное время суток и, при необходимости, проводится коррекция дозировки препарата . «Интерактивное», то есть в реальном времени, изменение дозировки цитрата неэффективно и даже небезопасно, так как приводит к скачкам уровня рН, что может вызвать кристаллизацию фосфата.

Ввиду того, что цитрат в норме присутствует в организме, лекарственные средства на его основе практически лишены токсичности. Тем не менее, существуют клинические ситуации, когда применение этих препаратов требует осмотрительности. Применение цитратных смесей нежелательно при острой мочекислой нефропатии и вообще при острой почечной недостаточности любой этиологии. Лимитирующим фактором здесь выступает не цитрат-ион, а калий, выведение которого в этой клинической ситуации затруднено. При острой мочекислой нефропатии целесообразно введение 4% раствора гидрокарбоната натрия, физиологического раствора и т. д. в сочетании с петлевыми диуретиками. Необходимо поддерживать диурез на уровне не менее 100-150 мл/час, рН мочи не ниже 6,5. При возможности назначаются ингибиторы ксантиоксидазы. Цитратные смеси целесообразны при восстановлении диуреза и достижении скорости клубочковой фильтрации 25-30 мл/мин, когда риск гиперкалиемии практически отсутствует .

При тяжелой недостаточности кровообращения лимитирующим фактором является повышенное поступление в организм натрия, также содержащегося в цитратных смесях. Иногда в этой ситуации предпочтительнее оказывается ацетазоламид. Данный препарат из группы диуретиков — ингибиторов карбоангидразы сильно, а главное, неконтролируемо защелачивает мочу, что делает его неконкурентоспособным по сравнению с цитратом при медикаментозной терапии уратного нефролитиаза. Однако ацетазоламид — практически единственная возможность повысить уровень рН мочи, не прибегая к введению солей, что в условиях тяжелой сердечной недостаточности крайне нежелательно.

Таким образом, медикаментозное лечение пациентов с заболеваниями почек, обусловленными нарушениями обмена пуринов, несмотря на весьма ограниченный выбор лекарственных препаратов и кажущуюся простоту их выбора, представляет собой сложную и многогранную проблему, требующую междисциплинарного подхода.

Литература

Клименко П. М., Чабанов В. А., Акиншевич И. Ю. Возможности консервативного лечения больных уратным нефролитиазом // Новости медицины и фармации. 2010. № 3. С. 5-7.
Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск Х. 2009 год. Под ред. Чучалина А. Г., Белоусова Ю. Б., Яснецова В. В. М.: ЗАО РИЦ «Человек и лекарство».
Щербак А., Бобкова И., Козловская Л. Профилактика и лечение поражения почек у больных с уратным дисметаболизмом // Врач. 2013. № 6. С. 6-10.
Doherty M. New insights into the epidemiology of gout // Rheumatology. 2009; 48 (2): 2-8.
Нефрология. Руководство для врачей. Под редакцией И. Е. Тареевой. М.: Медицина. 2000. 688 с.
Нефрология. Национальное руководство. Под ред. Н. А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 716 с.
Kenny J., Goldfarb D. Update on the pathophysiology and manadgment of uric and renal stones // Curr. Rheumatol. Rep. 2010. 12: 125.
Coffier B., Altman A., Pui C. H. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review // J. Clin. Oncol. 2008; 26: 27-67.
Becker M., Kisicki J., Khosravan R. Febuxostat (TMX-67), a novel, non-purine, selective inhibitor of xanthine oxidase, is safe and decreases serum urate in heathy volunteers // Nucleos. Nucleic Acids. 2004; 23: 1111.
Chugtai M. N., Khan F. A., Kaleem M., Ahmed M. Management of uric acid stone // J Pak Med Assoc. 1992, Jul; 42 (7): 153-155.
Petritsch P. H. Uric acid calculi: results of conservative treatment // Urology. 1977 Dec; 10 (6): 536-538.
Елисеев М. С., Денисов И. С., Барскова В. Г. Применение цитрата Уралит-У у больных подагрой и нефролитиазом // Совpeменная ревматология. 2012. № 3. С. 13-15.
Пасечников С. П., Митченко М. В. Современные аспекты цитратной терапии при мочекаменной болезни. Опыт применения препарата Уралит-У // Здоровье мужчины. 2007. № 3. С. 109-113.
El-Gamal O., El-Bendary M., Ragab M., Rasheed M. Role of combined use of potassium citrate and tamsulosin in the management of uric acid distal ureteral calculi // Urological Research. 2012, June, Vol. 40, Issue 3, p. 219-224.
Saito J., Matsuzawa Y., Ito H., Omura M., Ito Y., Yoshimura K., Yajima Y., Kino T., Nishikawa T. The alkalizer citrate reduces serum uric Acid levels and improves renal // Endocr Res. 2010; 35 (4): 145-154.
Saito J., Matsuzawa Y., Ito H., Omura M., Kino T., Nishikawa T. Alkalizer Administration Improves Renal Function in Hyperuricemia Associated with Obesity // Japanese Clinical Medicine. 2013: 4.
Butz M. Oxalate stone prophylaxis by alkalinizing therapy // Urologe A. 1982, May; 21 (3): 142-6.
Ito H. Combined administration of calcium and citrate reduces urinary oxalate excretion // Hinyokika Kiyo. 1991, Oct; 37 (10): 1107-1110.
Berg C., Larsson L., Tiselius H. G. Effects of different doses of alkaline citrate on urine composition and crystallization of calcium oxalate // Urological Research 1990, February, Vol. 18, Issue 1, p. 13-16.
Strassner C., Friesen A. Therapy of candiduria by alkalinization of urine. Oral treatment with potassium-sodium-hydrogen citrate. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7498850 .
Bruhl P., Hoefer-Janker H., Scheef W., Vahlensieck W. Prophylactic alkalization of the urine during cytostatic tumor treatment with the oxazaphosphorine derivatives, cyclophosphamide and ifosfamide // Onkologie. 1979, Jun; 2 (3): 120-124.
Sasagama I., Nakada T., Ishgooka M., Kubota Y., Sawamura T. Efect of standardized mixture of potassium and sodium citrate and citric acide (Uralit-U) on the correction of postoperative acidosis in patients who underwent uireterosigmostomy // Nephron. 1994; 66: 477-478.
Дзеранов Н. К., Рапопорт Л. М. Литолитическая терапия. Практические рекомендации. М.: ООО «Информполиграф». 2011. 16 с.

С. К. Яровой 1 , доктор медицинских наук
Р. Р. Максудов

ФГБУ НИИ урологии МЗ РФ, Москва

Обмен дезоксиуридиловых нуклеотидов

Дезоксиуридиловые нуклеотиды являются промежуточными продуктами синтеза тимидиловых нуклеотидов.дУТФ легко узнается ДНК полимеразами и может быть использован для синтеза ДНК вместо дТТФ. При репликации урацила в структуре ДНК образует комплементарную пару с аденином, так что при этом не теряется информация, записанная на ДНК. Однако дУМФ может возникать в структуре ДНК путем спонтанного дезаминирования дЦМФ. В этом случае при репликации возникает мутация, поскольку комплементарное основание цитозина гуанин, а не аденин.

Для предупреждения встраивания уридиновых нуклеотидов в ДНК в клетках действует простой механизм. Фермент дУТФаза, превращает дУТФ (субстрат ДНК полимеразы) в дУМФ (не является субстратом ДНК полимеразы), который используется для синтеза тимидиловых нуклеотидов, поскольку дУМФ превращается вначале дТМФ, а затем и дТТФ.

Конечный продукт распада пуриновых нуклеотидов мочевая кислота характеризуется низкой растворимостью в воде, ее натриевая соль отличается более высокой растворимостью. Форма, в которой мочевая кислота находится в биологических жидкостях (кровь, моча, спиномозговая жидкость), зависит от рН этой жидкости. Величина рК для протона N9 составляет 5,75, а для протона N-l-10,3. Это означает, что в физиологических условиях, т е. при нормальном рН физиологических жидкостей, можно обнаружить как саму мочевую кислоту, так и ее мононатриевую соль (урат натрия). В жидкостяхс рН ниже 5,75 основной молекулярной формой является мочевая кислота. При рН 5,75 кислота и ее соль присутствуют в эквимолярных количествах. При рН выше 5,75 доминирующая форма - натриевая соль мочевой кислоты.

Нарушения пуринового обмена включают гиперурикемию, гипоурикемию и болезни иммунодефицита.

Очень высокая концентрация мочевой кислоты в крови ведет к довольно распространенной группе болезней, называемых подагрой. Частота подагры зависит от страны и составляет около 3/1000. Подагра - группа патологических состояний, связанных с заметно повышенными уровнями урата в крови (в норме 3-7 мг/100 мл). Гиперурикемия не всегда проявляется какими-либо симптомами но, у некоторых людей, способствует осаждению кристаллов урата натрия в суставах и тканях. В дополнение к выраженной боли сопровождающей обострение, повторные приступы приводят к деструкции тканей и тяжелых артритоподобных нарушений. Термин подагра должен быть ограничен гиперурикемией с присутствием таких подагрических отложений.

Ниже приводится таблица, указывающая на возможные причины нарушения обмена пуриновых нуклеотидов

Наряду с другими заболеваниями, нарушение пуринового обмена также является важным заболеванием, лечению которого нужно предавать особое значение. В первую очередь – это нарушение обмена полезных веществ в организме и обмена белков, что в свою очередь может выражаться в нескольких заболеваниях, таких как: почечная недостаточность, нефропатия, подагра. В большинстве случаев, нарушение пуринового обмена – это детское заболевание, но очень часто оно может быть и у взрослых людей.

Симптомы заболевания.

Симптомы заболевания очень схожи, что и при нарушении метаболизма (обмена полезных веществ в организме и их усваивание) – метаболической миопатии. Характеризуется заболевание повышенным уровнем креатининкиназы (в большинстве случаев). Другие, неспецифические симптомы болезни можно определить с помощью электромиографического исследования.
У больных, которые имеют нарушение пуринового обмена, вырабатывание аммиака очень низкое, также снижается работоспособность и аппетит. Больные чувствуют себя вяло, иногда развивается очень большая слабость в теле. Дети, которые долго страдают нарушениями такого обмена веществ, очень часто остаются психически неразвитыми и имеют склонность к заболеванию аутизмом. В редких случаях у детей (а иногда и у взрослых) проявляются припадки, судороги, а также очень притормаживает психомоторное развитие индивида.
Проведение диагностики не может дать стопроцентный результат определения правильности болезни, так как она имеет достаточно много схожих показателей с другими расстройствами в гомеостазе организма, но в общих чертах и при длительном наблюдении за анализами больного можно определить нарушение пуринового обмена веществ. Диагноз базируется, в первую очередь, на полном отсутствии показателей работы фермента в почках, печени и мышцах скелета. С помощью ряда анализов частичную недостаточность можно определить и в фибробластах и лимфоцитах. Специфического лечения, которое было бы сфокусировано на достижения результатов в лечении дисфункции этих ферментов, еще не разработано и можно полагаться только на общепринятую комплексную методику.

Обмен пуриновых оснований

Оптимальный уровень синтеза белка и произведения новых – основа правильного, систематического обмена пуриновых оснований, так как именно они являются важнейшей слагаемой правильного функционирования организма и способствуют выделению достаточного количества ферментов. Правильный обмен пуриновых оснований будет обеспечивать стабильность в метаболизме и балансе энергии, которая выделяется при обмене полезными веществами.
Следует тщательно следить за обменом веществ в организме, так как это будет влиять не только на избыточный вес (как считает много людей, которые наслышаны о причинах избыточного веса), но и непосредственно на правильное развитие всех тканей организма. Недостаток, либо замедление процесса обмена важных веществ будет способствовать замедлению развития тканей. Синтез пуриновых кислот – главный катализатор всех процессов деления в тканях человека, так как это белковые образования, которые курируются именно полезными слагаемыми, которые доставляются в ткань благодаря этим процессам. Еще одним симптомом, который можно обнаружить при диагностике нарушения обмена, является повышенное соотношение продуктов метаболизма в мочевой кислоте, в которой они накапливаются в процессе распада пуриновых нуклеотидов.
Нарушение пуринового обмена, симптомы и лечение пуринового обмена в организме, диагностика ПО – это действия, которые должны проводиться систематически, особенно у детей и юношей, у которых заболевание проявляется чаще всего.
Откуда же берутся эти пуриновые основания?
Пуриновые основания попадают в организм непосредственно с пищей, либо могут синтезироваться в самих клетках. Процесс синтеза пуриновых оснований – довольно сложный, многоэтапный процесс, который в большей мере проходит в печеночной ткани. Синтез пуриновых оснований может проводиться разнообразными способами, при которых аденин в составе нуклеотидов и обычный, свободный аденин распадаются, превращаются в другие компоненты, которые далее превращаются в ксатин и, как следствие, превращаются далее в мочевую кислоту. У приматов и человека именно этот продукт является конечным продуктом процесса синтеза пуриновых оснований и, являясь ненужным организму, выводится из него с мочой.
Нарушение пуриновых оснований и их синтеза приводит к образованию мочевой кислоты больше положенной нормы и ее накопление в виде уратов. Как следствие, мочевая кислота слабо абсорбируется и попадает в кровь, превышая допустимую, принятую норму в 360-415 мкмоль/л. Это состояние организма, а также количество допустимых веществ может изменяться в зависимости от возраста человека, его общего веса, пола, правильности функционирования почек и потребления алкоголя.
При прогрессировании этого заболевания может возникать гиперурикемия – повышенное количество уратов в плазме крови. Если это заболевание не лечить, то вскоре существует возможность заболевания подагрой. Это разновидность нарушения пуринового обмена в организме, которое сопровождается нарушением обмена жиров. Как следствие этого – избыточный вес, атеросклероз и возможное развитие ишемической болезни сердца, высокое давление.

Лечение заболевания.

Нарушение обмена (лечение которого описывается ниже) подразумевает комплексное лечение, которое базируется в первую очередь на строгих диетах, содержащих в своем составе продукты с пониженным количеством пуриновых оснований (мясо, овощи), но также можно использовать и медикаментозные способы лечения:

Сбалансированность и стабилизация пуринового обмена путем витаминизации.
Установление ацидоза метаболического и регуляция кислотной среды мочи.
Контроль и стабилизация АД пациента на протяжении суток.
Установление и поддержание нормы гиперлипидемии.
Комплексное лечение возможных осложнений пуринового обмена в организме (лечение пиелонефрита)

Лечение ПО в организме можно проводить как в стационаре, так и самостоятельно после консультации с врачом.

Пуриновый обмен это совокупность процессов синтеза и распада пуриновых нуклеотидов. Пуриновые нуклеотиды состоят из остатка азотистого пуринового основания, углевода рибозы (дезоксирибозы), связанного b-гликозидной связью с атомом азота пуринового основания, и одного или нескольких остатков фосфорной кислоты, присоединенных эфирной связью к атому углерода углеводного компонента.

Нарушение пуринового обмена

К наиболее важным нарушениям пуринового обмена относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту.

У детей с синдромом Леши-Наихана отмечаются воспалительные и дистрофические изменения. обусловленные отложением в тканях кристаллов мочевой кислоты: заболевание характеризуется задержкой умственного и физического развития.

Нарушение пуринового обмена сопровождается и нарушением жирового (липидного) обмена. Поэтому у многих больных увеличивается масса тела, прогрессирует атеросклероз аорты и коронарных артерий, развивается ишемическая болезнь сердца, стойко повышается артериальное давление.

Подагре нередко сопутствуют сахарный диабет, желчнокаменная болезнь, значительные изменения происходят и в почках. Приступы подагры провоцирует прием алкоголя, переохлаждение, физическое и психическое перенапряжение, начинаются обычно ночью сильнейшей болью.

Синтез пуриновых нуклеотидов это сложный многостадийный процесс. На первой стадии происходит построение пуринового кольца инозинмонофосфата (ИМФ, инозиновой кислоты) нуклеотида, состоящего из остатков гипоксантина, рибозы и фосфорной кислоты, предшественника остальных пуриновых нуклеотидов. На второй стадии ИМФ преобразуется в адениловые и гуаниловые рибо- и дезоксирибонуклеотиды.

Аденозинмонофосфорная (адениловая) кислота (АМФ) образуется из ИМФ и аминогруппы аспарагиновой кислоты, гуанозинмонофосфорная (гуаниловая) кислота (ГМФ) — из ИМФ и аминогруппы глутамина или непосредственно из АМФ.

В результате последовательного фосфорилирования киназами АМФ и ГМФ превращаются в соответствующие нуклеозиддифосфаты и нуклеозидтрифосфаты, которые могут быть использованы для синтеза РНК. Дезоксирибонуклеотиды образуются из соответствующих рибонуклеотидов путем восстановления рибозного компонента. Синтез пуриновых нуклеотидов может осуществляться и из готовых пуриновых оснований.

Распад пуриновых нуклеотидов может происходить различными путями. Свободный аденин и аденин в составе нуклеотидов дезаминируются, превращаясь в гипоксантин и далее в ксантин (2,6-диоксипурин), который под действием фермента ксантиноксидазы преобразуется в мочевую кислоту. Ксантин образуется и в процессе дезаминирования гуанина. У человека и приматов мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена и выводится с мочой. Млекопитающие, кроме приматов, выделяют аллантоин — продукт окисления мочевой кислоты, а костистые рыбы — продукт гидратирования аллантоина — аллантоевую кислоту . У амфибий и большинства рыб она гидролизуется до мочевины и глиоксилата.

К наиболее важным нарушениям относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту.

У детей с синдромом Леши-Наихана отмечаются воспалительные и дистрофические изменения, обусловленные отложением в тканях кристаллов мочевой кислоты: заболевание характеризуется задержкой умственного и физического развития.

Наряду с прочими патологиями, нарушение пуринового обмена тоже считается серьезным заболеванием, лечению которого следует уделить внимание. Прежде всего это сбои в метаболизме полезных веществ, которые провоцируют возникновение других болезней, например подагры, нефропатии или почечной недостаточности.

Как правило, возникает нарушение пуринового обмена у детей, но и взрослые люди тоже подвержены этой патологии. Только обычно пациенты в зрелом возрасте сталкиваются с целым рядом сопутствующих заболеваний и осложнений.

Общие сведения

Нарушение пуринового обмена по МКБ-10 имеет код Е79. Обычно это заболевание обладает хроническим характером и напрямую связано с отложением кислотных солей в тканях почек и суставах. Симптомы нарушений пуринового обмена довольно-таки специфичны и проявляются в качестве повторяющихся обострений артрита, сопровождающихся болевым синдромом.

Невыявленная и невылеченная вовремя проблема способна привести к более серьезным последствиям: например, зарождению мочекаменного заболевания и почечной недостаточности. Все терапевтические мероприятия в такой ситуации нацелены обычно на купирование неприятной симптоматики, понижение выраженности клинической картины, предотвращение развития осложнений и нормализацию метаболизма полезных веществ.

Причины патологии

Предпосылкой к развитию заболевания служит избыточное формирование пуриновых оснований либо слишком медленное их выведение с мочевой кислотой.

Первичная форма патологии объясняется наследственной предрасположенностью. А вот вторичный тип болезни может быть связан с регулярным приемом мочегонных препаратов, противовоспалительных средств и прочих медикаментов.

Нарушения пуринового обмена веществ провоцируют:

спиртные напитки;
сильные переохлаждения;
некоторые фармацевтические средства;
продукты, содержащие соответствующие образования;
патологии инфекционного характера;
психоэмоциональные и физические перенапряжения.

Симптомы

Признаки нарушений пуринового обмена напоминают типичные проявления сбоев метаболизма. Патологии характерен повышенный уровень креатининкиназы, который появляется практически у всех пациентов. Прочие неспецифические признаки недуга можно выявить при помощи электромиографического обследования.

У больных, имеющих нарушения пуринового обмена веществ, наблюдается чрезвычайно низкое производство аммиака, за счет чего существенно понижается работоспособность и практически полностью отсутствует аппетит. Пациенты чувствуют общее недомогание, вялость, подавленность. В некоторых случаях развивается ярко выраженная слабость.

Дети, продолжительное время страдающие от нарушений пуринового обмена веществ, зачастую остаются недоразвитыми в психическом плане и обладают повышенной склонностью к аутизму. В более редких случаях у маленьких и взрослых пациентов возникают припадки, напоминающие эпилептические, а также судороги. Кроме всего прочего, психомоторное развитие больного человека замедляется или вовсе останавливается.

Особенности

К наиболее ярким нарушениям пуринового обмена следует отнести избыточное формирование и дальнейшее накопление мочевой кислоты, которое наблюдается при подагре и синдроме Леша-Найхана. Последний кроется в наследственной нехватке определенного фермента, что приводит к неиспользованию повторно освободившихся пуринов. Вследствие чего они окисляются, преобразовываясь в мочевую кислоту.

Диагностика

Выявление заболевания чрезвычайно затруднительно и не всегда дает точный результат, поскольку эта патология обладает множеством признаков, схожих с другими нарушениями в гомеостазе. Однако при продолжительном наблюдении за состоянием пациента и его анализами в общих чертах, вполне реально обнаружить сбои в пуриновом обмене веществ и причины его появления.

Диагноз может быть поставлен на основании, прежде всего, полного отсутствия показателей функционирования почечных ферментов, активных веществ печени и скелетных мышц. При помощи лабораторных исследований частичную недостаточность можно выявить в лимфоцитах и фибробластах.

Специальное лечение, которое было бы направлено на устранение дисфункции ферментов, еще не разработано, поэтому полагаться можно только на комплексную терапию.

Лечение

Нарушения пуринового обмена требуют комплексного лечения, которое основывается прежде всего на строгой диете, включающей продукты с низким содержанием мочевой кислоты, и медикаментозной терапии.

Фармакологические методики включают несколько этапов:

сбалансированность и нормализация обменных процессов с помощью витаминизации;
установление метаболического ацидоза и контроль кислотной среды в моче;
установление и постоянное поддержание нормального уровня гиперлипидемии;
контроль и нормализация АД больного в течение суток;
терапия вероятных осложнений патологии.

Лечение последствий

Подагра - нарушение пуринового обмена, которое не было вовремя диагностировано и вылечено. Эти заболевания очень тесно связаны между собой. Именно поэтому признаки и лечение подагры мало чем отличаются от таковых при сбоях в метаболизме. Вообще, лечение этой патологии сводится как раз к коррекции пуринового обмена. Для этого пациенту рекомендуется:

ограничивать физическую активность в моменты обострений;
соблюдение определенной диеты;
питьевой режим, включающий 2 литра воды ежедневно;
использование местных компрессов с использованием "Димексида";
употребление назначенных доз нестероидных противовоспалительных препаратов.

Лечение нарушения пуринового обмена может осуществляться как в стационарных условиях, так и дома. Однако последний вариант допустим исключительно после консультации со специалистом и подтверждения диагноза.

Медикаментозная терапия

Базовое лечение основывается на продолжительном употреблении препаратов, нормализующих количество мочевой кислоты в крови. Использовать медикаменты можно только в период ремиссии. В зависимости от оказываемого влияния, существует несколько разновидностей рекомендуемых препаратов:

средства, которые уменьшают производство мочевой кислоты, к примеру, "Аллопуринол";
медикаменты, содержащие этебенецид, - повышают скорость выведения из организма мочевой кислоты;
лекарства смешанного действия.

Продолжительная медикаментозная терапия целесообразна при частых атаках, выраженной клинической картине заболевания, формировании тофусов и травмировании почек.

В промежутки ремиссии пациентам также показаны разнообразные физиотерапевтические процедуры: массаж, парафиновые аппликации, ультразвук.

Практически во всех схемах лечения патологии врачи упоминают соблюдение определенного рациона. Специальная диета помогает пациенту эффективно устранить негативные последствия нарушения обмена веществ. Обычно в роли первых осложнений, с которыми действенно справляется сбалансированный рацион, выступает разлад в жировом метаболизме. На фоне этой патологии пациент стремительно набирает массу, а иногда сталкивается с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, а также устойчивым повышением артериального давления.

Во всех описанных ситуациях специалисты назначают пациентам диеты, в которых ограничивается количество либо полностью отсутствуют продукты, богатые пуринами. К таковым относятся: грибы, мясо, бобовые, рыба. Кроме того, больным показаны разгрузочные дни с овощным, молочным либо фруктовым меню.

Стоит сказать, что диета при нарушениях пуринового обмена должна использоваться довольно-таки долгий срок. Рацион пациента предусматривает дробное питание по 4-5 раз в течения дня.

Меню исключает и пурины, обладает определенными ограничениями, касающимися соли, белков, жиров и углеводов. Энергетическая ценность дневного рациона должна колебаться в пределах 2700-2800 калорий. Суточное меню предусматривает потребление 80 г белков, 90 г жиров, 400 г углеводов.

нежирные сорта мяса и рыбы;
молочные компоненты;
хлеб из первого сорта муки;
всевозможные крупы;
овощи и фрукты в любом виде.

Исключить следует:

жирные виды рыбы и мяса;
малину;
крепкий чай и кофе;
шоколад;
какао-порошок;
бобовые;
клюкву;
щавель.

Запрещены также разнообразные кулинарные жиры.

При соблюдении правильно подобранной диеты и других составляющих комплексного лечения, пациент чувствует существенное облегчение всего через несколько недель.