Cum se tratează boala Leber? Bolile oculare

Descriere:

Atrofia optică a lui Leber (atrofia optică a lui Leber) este o boală ereditară caracterizată prin dezvoltarea rapidă sau treptată a afectarii vederii centrale bilaterale la tinerii sănătoși somatic.

Istoria cercetării problemei. Boala a fost descrisă pentru prima dată de Theodor Leber în 1871, care a raportat 15 pacienţi din patru familii. Ulterior, mulți autori și-au publicat observațiile despre familii din Europa, Asia, America, Africa și Australia, ai căror membri au fost diagnosticați cu neuropatie optică de câteva generații.

Cauzele neuropatiei optice ereditare a lui Leber:

Atenția majorității cercetătorilor s-a concentrat pe studierea mecanismelor de moștenire a patologiei. Complexitatea problemei studierii mecanismelor de moștenire a neuropatiei optice a lui Leber constă în faptul că boala se transmite exclusiv pe linia maternă și se dezvoltă predominant la bărbați. În 1963, A. van Senus a dovedit că nu se transmite niciodată de către bărbați. În același timp, cu bolile recesive legate de X, incidența așteptată a implicării feminine nu depășește 1%, ceea ce este semnificativ mai mic decât nivelul observat cu neuropatia optică Leber. Pe baza acestor fapte contradictorii, D.C. Wallace (1970) a concluzionat: „O examinare superficială a familiei afectate dă impresia de moștenire legată de sex. Cercetatorul care finalizeaza lucrarea poate presupune mostenirea citoplasmatica. O analiză mai detaliată duce la confuzie.” În lucrările sale ulterioare, el a subliniat importanța factorilor materni extracromozomiali. Unii autori nu au exclus posibilitatea transferului de substanțe asemănătoare virusului persistent în ovoplasma maternă sau leziuni transplacentare a embrionului.

În același timp, a fost studiată influența factorilor de mediu asupra evoluției bolii. J. Wilson (1965) a găsit o corelație între severitatea manifestărilor clinice ale neuropatiei optice Leber și fumatul. Pe baza observațiilor sale, el a sugerat că tulburările în metabolismul cianurilor stau la baza tulburărilor vizuale la pacienții cu neuropatie optică Leber. Mai târziu TA. Berninger și colab. (1989) au constatat o creștere a nivelului de cianura din sânge la pacienții cu neuropatie optică în faza acută. K. Tsao şi colab. (1999) au confirmat corelația dintre experiența și volumul fumatului cu penetranța și expresivitatea neuropatiei optice Leber.

Cercetarea genetică. Acum s-a dovedit că dezvoltarea neuropatiei Leber este cauzată de mutații punctuale ale ADN-ului mitocondrial, ducând la înlocuirea unui aminoacid cu altul. Presupusa moștenire mitocondrială a neuropatiei optice Leber a fost confirmată în 1988 de D.C. Wallace și colab., care au fost primii care au identificat un punct de mutație a ADN mitocondrial la poziția nucleotidică 11778 la pacienții cu neuropatie optică Leber din nouă familii. Ca rezultat al acestei mutații, arginina este înlocuită cu histidină în codonul 340 al genei NADP dehidrogenazei subunității 4. Mutația 11778 a fost identificată la 50-60% din toate familiile examinate de geneticieni ai căror membri aveau neuropatie Leber.

O altă mutație (primară) semnificativă patogenetic la poziția 3460 a ADN-ului mitocondrial la pacienții cu neuropatie Leber din trei familii, în ai căror membri nu a fost detectată mutația 11778, a fost stabilită de K. Huoponen și colab. (1991). Această mutație din coloana 52 a genei care codifică subunitatea 1 a NADP dehidrogenazei are ca rezultat înlocuirea alaninei cu treonină. Mai târziu N. Howell și colab. (1991), precum și D.R. Johns (1992) a identificat o mutație la poziția nucleotidică 3460 în alte 15 familii de pacienți cu neuropatie optică Leber. O mutație la punctul 3460 a fost identificată la aproximativ 8% dintre pacienții cu neuropatie Leber.

Curând au fost descoperite mutații la pozițiile nucleotidelor 15257 și 15182 în gena apocitocromului b. Într-un studiu pe 120 de familii ai căror membri aveau neuropatie optică Leber, mutația 15257 a fost identificată în 8% din pedigree.

D. Besch şi colab. (1999) au identificat o mutație punctuală primară a ADN-ului mitocondrial la poziția nucleotidică 14568 la un pacient cu neuropatie optică a lui Leber, mama sa și patru membri neafectați ai acestei familii pe partea maternă. Această mutație a provocat înlocuirea glicinei cu o serie în ND6 gena. Mama probandului nu a avut tulburări de vedere, dar a fost depistată microangiopatie peripapilară.

Aceasta nu este întreaga listă a mutațiilor identificate la pacienții cu neuropatie optică Leber. În prezent, se cunosc aproximativ 20 de mutații punctuale. În toate cazurile, ele afectează componentele complexelor (și lanțul respirator III de fosforilare oxidativă.

Complexul 1 (complexul NADH dehidrogenază) este cea mai mare componentă proteică a lanțului respirator, care conține mai mult de 22 de lanțuri polipeptidice codificate atât de genomul mitocondrial, cât și de cel nuclear. S-a constatat că mutația G3460A a genei ND1 din fibroblastele cultivate duce la o scădere a activității NADH dehidrogenazei cu până la 40% față de normal, în timp ce sinteza ATP asociată complexului I rămâne neschimbată.

V. Carelli et al. (1999) au studiat efectul mutațiilor 14459 și 14484 în subunitatea ND6 (Met 64 Val) asupra complexului I. Mutația 14459 a fost identificată la pacienții cu neuropatie optică Leber combinată cu distonie musculară. Această mutație induce restabilirea activității specifice a complexului NADH dehidrogenază și crește sensibilitatea acestuia la decilubiquinol, un substrat al complexului L-C|. lanțul respirator (complexul II). Astfel, complexul I este inhibat de produsul reacției pe care o catalizează. Mutația 14484 nu are un efect similar asupra activității specifice a complexului I, dar determină o sensibilitate mai mare a acestui complex enzimatic în comparație cu formele nemutate la inhibitori - analogi de ubichinonă.

Analiza a 70 de secvențe diferite ale subunității ND6 a arătat că mutația 14484 afectează cea mai conservată regiune a moleculei proteice, amintește local de regiunea citocromului b care interacționează cu ubichinona sau ubichinolul din complexul citocrom oxidază (complexul III).

Astfel, toate mutațiile afectează sistemul de fosforilare oxidativă, perturbând astfel metabolismul energetic în celulă. Conform ipotezei lui A. Sadun (1998), ca urmare a scăderii numărului de molecule de ATP sub un anumit prag, transportul axonal anterograd al mitocondriilor este blocat, ceea ce duce la deficit de ATP și în cele din urmă la moartea neuronul.

Identificarea diagnosticului folosind analiza ADN-ului mitocondrial a arătat că neuropatia optică Leber acoperă o gamă mai largă de vârstă, iar femeile sunt afectate mult mai des decât se credea anterior. N. Thicme şi colab. (1999) au raportat o familie în care 9 membri aveau neuropatie optică Leber cauzată de mutația subunității ND4 11778, opt dintre ele fete sub 10 ani.

Cinci mutații (11778, 3460, 14484, 15257 și 14568) reprezintă împreună peste 90% din mutațiile punctiforme identificate în toate genealogiile cu fenotipul neuropatiei optice Leber. Se presupune că fiecare dintre ele are o semnificație patogenetică primară. Au fost identificate, de asemenea, mai multe mutații secundare care, acționând ca sinergiști în combinație, pot provoca dezvoltarea neuropatiei optice Leber.

R.I Oostra et al. (1994) au examinat distribuția a 7 mutații ADN mitocondrial și asocierea lor cu manifestările clinice ale neuropatiei optice Leber la 334 de pacienți din 29 de familii. Mutațiile la pozițiile nucleotidelor 11778, 3460 și 14484, găsite numai în neuropatia optică Leber, au fost găsite în 15, 2 și, respectiv, 9 familii. Niciuna dintre aceste mutații nu a fost identificată în 3 familii. Mutațiile la pozițiile nucleotidelor 15257, 13708, 4917 și 4216, care au fost găsite anterior atât la pacienții cu neuropatie optică Leber, cât și la martorii sănătoși, au fost identificate în familiile 1, 10, 3 și, respectiv, 12. Combinații de mutații ADN mitocondrial au fost găsite la membrii majorității familiilor examinate. La pacienții din 11 familii în care a fost identificată o singură mutație, 11778, boala s-a manifestat la o vârstă medie de 29,2 ani, iar acuitatea vizuală finală a fost în medie de 0,113. Severitatea manifestărilor fenotipice ale neuropatiei optice Leber la pacienții cu mutații în alte poziții de nucleotide a depins de genotipul mitocondrial.

În familiile de pacienți cu neuropatie optică Leber, a fost descris fenomenul de heteroplasmie: cantitatea de ADN mitocondrial mutant variază la diferiți pacienți de la 5 la 300% din tot ADN-ul mitocondrial disponibil. Boala se dezvoltă în cazurile în care procentul de ADN mutant atinge o valoare de prag. Cantitatea de ADN mutant din celulele corpului se corelează cu severitatea simptomelor clinice. În timpul evoluției, heteroplasmia ADN-ului mitocondrial poate fi menținută eficient pe parcursul mai multor generații. În același timp, la unii indivizi, fixarea uneia dintre formele de ADN mitocondrial este posibilă ca urmare a eliminării complete aleatorii a unei alte forme în timpul oogenezei. Astfel, în unele cazuri, din cauza heteroplasmiei la mamă, ADN-ul mutant nu este transmis copiilor. M.T. Lott et al. (1990) au raportat pedigree în care cantitatea de ADN mutant a crescut de la o generație la alta, corelând cu severitatea manifestărilor fenotipice. Autorii au descoperit, de asemenea, că nivelurile de ADN mutant din sânge și păr au variat în cadrul aceluiași subiect. Astfel, detectarea și cuantificarea heteroplasmiei este extrem de importantă pentru diagnostic, prognostic și determinarea exprimării fenotipice.

Deși atrofia optică Leber este considerată în mod tradițional o boală ereditară de familie, în zilele noastre clinicienii observă destul de des pacienții la care manifestarea bolii poate fi considerată sporadică. Cazurile familiale de neuropatie optică Leber au reprezentat 43% din numărul total de pacienți pentru mutația 11778, 78% pentru mutația 3460, 65% pentru mutația 14484 și 57% pentru mutația 15257.

Simptome ale neuropatiei optice ereditare a lui Leber:

Din punct de vedere clinic - un debut acut al pierderii vederii, mai întâi într-un ochi și apoi după o perioadă de timp de la câteva săptămâni la câteva luni - în celălalt. Debutul apare de obicei în adolescență, dar au existat raportări de vârste de debut cuprinse între 7 și 75 de ani. Vârsta de început este puțin mai mare pentru femei (interval 19-55 de ani: medie 31,3 ani) decât pentru bărbați (interval 15-53 de ani: medie 24,3 ani). Raportul dintre masculi și femele variază în funcție de mutații: 3:1 pentru 3460 G>A, 6:1 pentru 11.778 G>A și 8:1 pentru 14484 T>C.

Aceasta se dezvoltă de obicei în atrofie optică foarte severă și pierderea permanentă a acuității vizuale, afectând ambii ochi simultan (25% din cazuri) sau secvenţial (75% din cazuri) cu un interval mediu de 8 săptămâni. Numai în cazuri rare poate fi afectat un singur ochi. În stadiul acut, care durează câteva săptămâni, ochiul afectat prezintă aspectul de umflare a stratului de fibre nervoase, în special în fasciculii arcuați și vasele peripapilare lărgite sau telangiectatice și sinuoase (microangiopatie). Principalele caracteristici sunt vizibile la oftalmoscopie, înainte sau după pierderea vederii. Defectele pupilei pot fi vizibile și în stadiul acut. Analiza arată scăderea acuității vizuale, pierderea vederii culorilor și scotomul tiflocentral la testarea câmpului vizual.

„LHON Plus” este numele dat cazurilor rare de boli oculare în prezența altor afecțiuni.
Simptomele acestei forme superioare de boală includ pierderea capacității creierului de a controla mișcarea musculară și aritmia cardiacă În multe cazuri, LHON Plus a fost comparabil cu scleroza multiplă din cauza lipsei de control muscular.

Tratamentul neuropatiei optice ereditare Leber:

Fără cunoștințe despre istoricul familial al LHON, diagnosticul necesită de obicei o evaluare neuro-oftalmologică și teste de sânge pentru evaluarea ADN-ului mitocondrial. Este important să excludem influența altor posibile cauze ale pierderii vederii și a unor sindroame importante asociate, cum ar fi anomaliile sistemului de conducere electrică cardiacă. Prognosticul pentru victimele care rămân incurabile este aproape întotdeauna a continuat să fie semnificativ pentru ambii ochi. Testele regulate de acuitate vizuală și controalele perimetriei sunt recomandate pentru următorii pași pentru persoanele afectate. Există o terapie excelentă pentru unele cazuri ale acestei boli, în special cele cu debut precoce. În plus, protocoale experimentale de tratament sunt în curs de desfășurare. Ar trebui oferită consiliere genetică. Sănătatea și stilul de viață trebuie reconsiderate, mai ales în lumina teoriilor toxice și nutriționale ale expresiei genelor. Asistenții văzători și lucrările de remediere ar trebui folosiți pentru a ajuta la menținerea locurilor de muncă.

Pentru cei care poartă mutația LHON, markerii preclinici pot fi utilizați pentru a monitoriza progresul. De exemplu, fotografia fundului de ochi poate monitoriza umflarea stratului de fibre nervoase. Tomografia cu coerență optică poate fi utilizată pentru a studia mai detaliat grosimea stratului de fibre nervoase retiniene. Testarea de percepție a culorii roșu-verde poate detecta pierderea. Sensibilitatea la contrast poate fi redusă. Poate fi detectată o electroretinogramă anormală sau un potențial evocat vizual. Enolaza neuronală și markerii axonali ai lanțului greu al neurofilamentului sanguin pot prezice starea de conversie pentru cei afectați.

Cianocobalamina (o formă de vitamina B12) trebuie evitată, deoarece poate provoca orbire la pacienții cu boala Leber.

În general, se recomandă evitarea toxinelor din nervul optic, în special tutunul și alcoolul. Se știe că unele medicamente eliberate pe bază de rețetă prezintă riscuri potențiale, așa că toate medicamentele trebuie tratate cu suspiciune și riscul evaluat înainte de utilizare. Etambutol, în special, a fost implicat ca un declanșator al pierderii vederii la purtătorii de LHON. Într-adevăr, neuropatiile optice toxice și nutriționale pot avea simptome suprapuse, mecanisme mitocondriale ale bolii și managementul cu LHON. Trebuie remarcat faptul că, atunci când un pacient ca urmare a LHON sau a neuropatiei optice toxice/nutriționale a suferit un proces complicat al bolii, nitroprusiatul (denumire comercială: Nipride) nu trebuie utilizat din cauza riscului crescut de ischemie optică ca urmare a reacție la acest medicament antihipertensiv.

Idebenona, într-un studiu mic controlat cu placebo, s-a dovedit că obține un beneficiu moderat la aproximativ jumătate dintre pacienți. Cele mai bune rezultate au fost la persoanele care au fost la debutul bolii.

α-Tocotrienol-chinona, un metabolit al vitaminei E, a avut un oarecare succes în inversarea pierderii incipiente a vederii în studii mici deschise.

Există diverse abordări de tratament care au fost în studii sau propuneri preliminare, niciuna nu a furnizat încă dovezi convingătoare ale utilității și siguranței pentru tratament sau prevenire, inclusiv: brimonidină, minociclină, curcumină, glutation, fototerapie în infraroșu și tehnici de vectori virali.

„Fertilizarea in vitro la o terță parte” este o dovadă a metodelor de cercetare a conceptului pentru prevenirea bolilor mitocondriale în dezvoltarea fătului uman. Până acum au fost produse macaci viabile. Dar obstacolele etice și educaționale au împiedicat utilizarea metodei la oameni.

Neuropatia optică ereditară Leber LHON, sau atrofia optică Leber, este o degenerare mitocondrială moștenită (transmisă de la mamă la descendent) a celulelor ganglionare retiniene (GGC) și a axonilor acestora, care duce la pierderea acută sau aproape acută a vederii centrale; afectează preponderent bărbații tineri.

Cu toate acestea, LHON se transmite doar prin linia maternă, în primul rând din cauza mutațiilor (non-nucleare) din genomul mitocondrial și doar oul contribuie la mitocondriile din embrion. LHON este asociat în mod obișnuit cu una dintre cele trei mutații punctuale ADN mitocondrial patogen (mtDNA). Aceste mutații acționează asupra nucleotidelor și repoziționează 11.778 G la A, 3.460 G la A și, respectiv, 14.484 T la C, în subunitățile genelor ND4, ND1 și Nd6 din fosforilarea oxidativă a lanțului complex I în mitocondrii. Bărbații nu pot transmite boala urmașilor lor.

Leziunile de atrofie optică Leber sunt limitate în primul rând la celulele ganglionare retiniene cu epiteliu pigmentar conservat și stratul fotoreceptor. Boala relevă degenerescenta axonală, demielinizare și atrofie a căii vizuale: de la nervul optic până la corpii geniculați laterali. S-a demonstrat că în timpul bolii are loc o deteriorare a transportului glutamatului cu perturbarea mitocondriilor, ceea ce duce la moartea și apoptoza celulelor ganglionare retiniene. Cu toate acestea, afectarea selectivă a fibrelor retiniene individuale nu a fost încă studiată pe deplin.

Boala se caracterizează prin pierderea acută sau subacută nedureroasă a vederii cauzată de atrofia optică bilaterală. De regulă, la începutul bolii, acuitatea vizuală la un ochi scade, apoi după o perioadă scurtă de timp (în medie 6-8 săptămâni) apar modificări ale celui de-al doilea nerv optic. Durerea la mișcarea globilor oculari nu este tipică pentru acest sindrom și este mai frecventă în nevrita optică acută.

La majoritatea pacienților, manifestările clinice se limitează la patologia nervului optic. Dar în unele pedigree, atrofia nervului optic este combinată cu simptome inerente bolilor mitocondriale (tulburări de conducere cardiacă, tulburări extrapiramidale, convulsii, diabet zaharat). Unele simptome neurologice au fost observate la 45-60% dintre persoanele cu LHON. Unul dintre simptomele relativ frecvente este tremorul apare la 20% dintre pacienți.

Boala se manifestă de obicei la vârsta de 15-35 de ani (cu toate acestea, vârsta de debut a bolii poate varia de la 1 la 70 de ani). Se caracterizează prin scăderea lentă bilaterală acută sau subacută a acuității vederii centrale și nu este însoțită de durere la nivelul globilor oculari.

Ochii pot fi afectați fie simultan, fie secvenţial, cu un interval de câteva luni. De regulă, scăderea vederii rămâne pronunțată și constantă, dar au fost descrise cazuri când, după câțiva ani, apare o îmbunătățire spontană a vederii, uneori semnificativă. În stadiile incipiente ale bolii, vederea culorilor este adesea afectată. Uneori sunt depistate simptome neurologice: tremor, ataxie, distonie, convulsii, în unele cazuri simptomele sunt asemănătoare cu scleroza multiplă.

Boala se caracterizează prin penetrare incompletă (până la 50% la bărbați și 10% la femei) și o frecvență mai mare în rândul bărbaților (bărbații se îmbolnăvesc de 3-5 ori mai des decât femeile). bolile sunt factori de risc – stresul, fumatul, consumul de alcool, efectele toxinelor, drogurilor și infecțiilor. S-a demonstrat că severitatea bolii și posibilitatea restabilirii vederii se corelează cu mutațiile identificate. Astfel, se crede că mutația m.11778G>A provoacă cele mai severe forme, m.3460G>A - forme mai blânde, iar m.14484T>C dă cel mai favorabil prognostic.

Diagnosticul NAZNL se stabilește după o examinare detaliată, care include examinarea fundului de ochi, examinarea câmpului vizual pentru identificarea unui scotom central, înregistrarea potențialelor evocate vizuale pentru a confirma implicarea nervului optic în proces, electroretinografia pentru a exclude bolile retinei, tomografie cu coerență optică pentru identificarea modificărilor structurale caracteristice în fibrele retiniene stratului nervos, neuroimagistică pentru a exclude alte boli și diagnosticarea ADN pentru a verifica diagnosticul.

Diagnosticul diferențial trebuie efectuat cu alte boli care afectează nervul optic. În mod convențional, toate aceste boli pot fi împărțite în funcție de tiparul tulburărilor vizuale. Există modele de nevrite retrobulbare (RBN), neuropatie ischemică, leziuni infiltrative, efecte compresive, neuropatie toxică și degenerescență ereditară.

Literatura descrie observații individuale care indică eficacitatea terapiei pentru NAZL cu idebenonă, un precursor sintetic al coenzimei Q10, ca monoterapie și în combinație cu vitamine.

NALD este una dintre principalele cauze ale atrofiei optice bilaterale, nedureroase, lent progresive. Dacă se dezvoltă un astfel de model de tulburări vizuale, trebuie colectat un istoric familial detaliat și trebuie efectuate diagnostice ADN pentru a exclude NAZNL. Stabilirea unui diagnostic corect vă va permite să evitați prescripțiile nerezonabile, să efectuați tratament patogenetic și consiliere genetică medicală.

Deși multe dintre bolile descrise în această secțiune sunt considerate incurabile, Centrul pentru Tratarea Bolilor Rare din Milano caută constant noi metode. Datorită terapiei genice, a fost posibil să se obțină rezultate remarcabile și să se vindece complet unele sindroame rare.

Contactați un consultant de pe site sau lăsați o cerere - astfel puteți afla ce metode oferă medicii italieni. Poate că această boală a fost deja tratată la Milano.

Amauroza este o boală oftalmologică determinată genetic în care pupila nu răspunde la un stimul luminos. Boala Leber provoacă atrofia completă a nervului optic sau neuropatie, care duce în cele din urmă la orbire completă. Din păcate, în prezent nu există un tratament eficient.

Boala poate fi diagnosticată atât în copilărie, cât și la vârsta adultă.

Această boală se caracterizează prin faptul că primii ani de viata copilul nu are nicio reacție la un stimul luminos, în unele cazuri, poate apărea nistagmus. În timp, copilul poate pierde complet vederea sau pot apărea complicații sub formă de:

clarviziune.
miopie.
fotofobie.

Modificările externe nu se observă cu amauroza Leber, dezvoltarea inițială a patologiei poate fi complet asimptomatică.

Diagnosticul acestei boli se bazează pe examinarea vizuală și pe metode de examinare instrumentală. În ceea ce privește tratamentul, în prezent nu există medicamente eficiente. De asemenea, nu există metode specifice de prevenire, deoarece aceasta este o patologie congenitală.

Amauroza lui Leber aparține unui grup de afecțiuni eterogene care apar ca urmare a unui proces de deformare în 18 gene simultan, ceea ce duce la codificarea proteinelor retiniene. Dacă există cazuri ale acestui proces patologic în istoria familiei, atunci probabilitatea ca și copilul să fie diagnosticat cu această boală este aproximativ 97%. Atât femeile, cât și bărbații pot suferi în mod egal de această boală.

Amauroza Leber reprezintă aproximativ 5-6% din toate patologiile ereditare la nivel de gene. Pentru un copil, această boală este plină de următorii factori negativi:

scăderea acuității vizuale;
atrofia nervului optic;
lipsa totală de vedere.

Amauroza ochiului se poate transmite doar prin intermediul mamei. Cu această boală, fotoreceptorii sunt afectați, ceea ce în timp duce la distrugerea lor completă. Natura modificărilor va depinde de gena care a fost deformată.

Genele pot avea diferite forme de mutații, dar cea mai comună este RPE65. Această formă de deformare cade pe prima genă. Cu acest tip de patologie, începe codificarea proteinelor, care trece în fotoreceptori. Datorită codificării sale, funcționarea și sinteza proteinei situate în fotoreceptori se oprește. Rezultă:

la deficiență vizuală gravă.
la orbirea completă.

Clasificare

Prezența mutațiilor în 16 gene a fost acum dovedită cu precizie. Acestea includ:

Tipul 1 – primul tip de LCA1 include afectarea celei de-a 17-a gene numită GUCY2D;
Tip 2 LCA2 – gena RPE65 este localizată pe primul cromozom;
Tip 3 LCA3 – duce la deteriorarea cromozomului 14 al genei RDH12;
Tip 4 LCA4 – apare pe cromozomul 17, gena deteriorată este AIPL1;
Tip 5 LCA5 – afectarea genei LCA5 are loc pe cromozomul 6;
6 tip LCA6 – gena RPGRIP1 deteriorată apare pe cromozomul 14;
Tip 7 LCA7 - apare pe primul cromozom, gena deteriorată este CRX. Poate provoca orbire parțială;
Tip 8 LCA8 - gena CRB1 deteriorată este localizată pe primul cromozom. Acest tip de mutație poate duce la orbire completă de natură ireversibilă;
9 tip LCA9 – deteriorarea are loc pe primul cromozom folosind gena LCA9;
10 tip LCA10 – gena CEP290 deformată este localizată pe cromozomul 12;
11 tip LCA11 – gena IMPDH1 deteriorată este localizată pe cromozomul 7;
12 tip LCA12 – locația genei RD3 este primul cromozom;
Tip 13 LCA13 – gena RDH12 este localizată pe cromozomul 14;
al 14-lea tip LCA14 – gena LRAT, este localizată pe al patrulea cromozom;
15 tip LCA15 – gena TULP1 deteriorată este localizată pe cromozomul 6;
Tip 16 LCA16 – gena KCNJ13 este localizată pe al doilea cromozom.

Toate aceste tipuri de mutații aparțin moștenirii autosomale recesive, adică atât mama, cât și tatăl pot acționa ca purtători. Trebuie remarcat faptul că într-o genă pot apărea tipuri complet diferite de mutații.

Pe baza naturii apariției, se disting două tipuri de boli:

tranzistor.
congenital.

Tipul tranzistor al bolii se caracterizează printr-o manifestare temporară a simptomelor, și anume în adolescență. Acest tip de boală poate fi cauzat de următorii factori:

petrecerea mult timp în fața unui computer, televizor sau ecran de telefon;
prezența altor boli sau leziuni legate de ochi;
predispoziție genetică la boli oftalmologice.

Tipul de tranzistor al bolii, de regulă, dispare odată cu vârsta și nu duce la orbire, ceea ce nu se poate spune despre amauroza congenitală.

Cu această boală, copiii se pot naște cu următoarele forme ale procesului patologic:

cu complicaţii ale funcţiei fotoreceptorilor şi disfuncţii retiniene.
complet lipsit de vedere.

Simptome

Chiar dacă un copil la naștere are o acuitate vizuală care corespunde normei, asta nu înseamnă că boala nu va progresa. Primele simptome ale dezvoltării acestei boli oftalmologice apar la vârsta de 1-3 luni și se caracterizează după cum urmează:

absența completă a reacției pupilei la stimularea luminii;
nu există fixare pe obiecte, privirea pare să rătăcească.

În primii 3-5 ani Copilul poate dezvolta:

clarviziune.
miopie.
frica de lumina.
strabism.
cataractă.

Toate acestea pot duce la pierderea completă a vederii. Cel mai adesea, sindromul Leber este diagnosticat într-o formă acută, care se transformă treptat într-o formă cronică - simptomele nu sunt atât de pronunțate, iar dezvoltarea procesului patologic este în scădere. Acest tablou clinic este mai tipic pentru bărbați la femei, această formă a bolii este diagnosticată extrem de rar.

Pe lângă semnele principale ale tabloului clinic, poate fi prezent un complex suplimentar de simptome:

scăderea capacității mentale;
scăderea acuității auzului;
tulburări în funcționarea sistemului nervos central.

Diagnosticare

În prezent, sunt utilizate următoarele măsuri pentru a face un diagnostic precis:

examinarea inițială de către un oftalmolog.
electroretinografie.
efectuarea de analize genetice.

Este aproape imposibil să se diagnosticheze boala doar prin semne externe, așa că un program complet de diagnostic este obligatoriu pentru un diagnostic precis.

Părinții ar trebui să înțeleagă că posibilele complicații progresează foarte repede, deci de obicei 10-14 ani Copiii cu această boală își pierd complet vederea.

Tratament

Din păcate, în momentul de față nu există măsuri terapeutice specifice pentru eliminarea consecințelor acestei boli oftalmologice congenitale. Pentru a preveni dezvoltarea complicațiilor și a încetini dezvoltarea procesului patologic, se recurge la următoarele măsuri medicale paliative:

luarea de complexe de vitamine care susțin vederea;
utilizarea picăturilor vasodilatatoare intraoculare;
Dacă corectarea este posibilă cu ochelari, atunci purtarea acestora este obligatorie.

De asemenea, ar trebui să vă protejați ochii de expunerea directă la razele ultraviolete.

Posibile complicații

Amauroza lui Leber se caracterizează prin complicații precum:

cataractă.
strabism.
miopie.
clarviziune.
întârziere în dezvoltarea psihomotorie.
scăderea activității motorii.
reacție hipersensibilă la lumină.
privire lent.
amauroza bilaterala.
incapacitatea de a se concentra asupra obiectelor.

Cel mai adesea, astfel de complicații grave duc la orbire. O persoană începe mai întâi să vadă mai rău, adică claritatea vederii scade, după care toate funcțiile fotoreceptorilor sunt perturbate. În continuare, activitatea receptorilor mecanici scade, ceea ce duce la o scădere a clarității vederii la un ochi și apoi la celălalt. Pierderea simultană a vederii la ambii ochi este extrem de rară.

Prevenirea

Din păcate, din cauza faptului că aceasta este o patologie congenitală, nu există metode specifice de prevenire. Înainte de a concepe un copil, este recomandabil să consultați un medic genetician cu privire la probabilitatea ca bebelușul să dezvolte această boală și severitatea acesteia.

Prognoza

Prognosticul nu este favorabil în 95% din cazuri, deoarece această boală nu poate fi vindecată nici măcar parțial, iar probabilitatea apariției complicațiilor este prezentă în orice caz.

Neuropatia optică ereditară Leber (NOHL sau LHON), cunoscută și sub denumirea de Leber Optic Atrophy (LOA), este numită după Dr. Theodore Leber, care a descris-o în 1871 ca un model caracteristic de pierdere bruscă a vederii la tinerii cu antecedente familiale de s-a observat pierderea vederii. Este cea mai frecventă neuropatie optică ereditară și este cauzată de o mutație mitocondrială iar prevalența sa este foarte scăzută și necunoscută în majoritatea zonelor geografice. În nord-estul Angliei și Finlandei, boala afectează 1 din 31.000 sau, respectiv, 50.000 de persoane.

Este de obicei observată la bărbații tineri cu vârsta cuprinsă între 18 și 35 de ani, deși poate afecta și copiii mai mici și adulții peste 35 de ani. La femei este mult mai puțin frecventă.

De obicei, provoacă pierderea severă a vederii la ambii ochi. În cele mai multe cazuri, procesul începe într-un ochi și trece la celălalt ochi după câteva săptămâni sau luni.

De ce este produs? Ce este ereditatea mitocondrială?

Deși marea majoritate a materialului nostru genetic (ADN) se află în nucleul celulelor noastre, o mică parte se găsește în mitocondrii (ADN mitocondrial sau ADNmt).

Genele de bază sunt moștenite de la ambii părinți biologici. Cu toate acestea, ADN-ul mitocondrial este moștenit doar de la mamă. Aceasta înseamnă că un bărbat cu o mutație în ADN-ul mitocondrial nu o va transmite niciunui dintre descendenții săi biologici, în timp ce o femeie cu o mutație în ADN-ul mitocondrial o va transmite tuturor descendenților ei biologici.

90-95% din cazurile de LHON sunt asociate cu una dintre cele trei mutații specifice ADNmt. Cu toate acestea, o proporție semnificativă a persoanelor cu aceste mutații nu dezvoltă niciodată simptome ale bolii. Mai exact, doar 10% dintre femei și 50% dintre bărbați purtători de oricare dintre aceste mutații au neuropatie optică. Aceasta implică faptul că alți factori, genetici (mitocondriali sau nucleari) și/sau factori de mediu trebuie să acționeze astfel încât să apară pierderea vederii. De exemplu, expunerea la tutun sau la cantități mari de alcool la persoanele purtătoare de aceste mutații crește riscul de a dezvolta boala.

Simptomele neuropatiei optice Leber

De obicei, purtătorii LHON nu au vedere până când își pierd vederea semnificativ rapid la un ochi și, după câteva săptămâni sau luni, și la celălalt ochi. Vederea continuă să se deterioreze timp de câteva săptămâni până când devine semnificativă și, în majoritatea cazurilor, vederea centrală (necesară pentru citire, conducere și recunoaștere a fețelor) este grav afectată la ambii ochi, deși unii oameni experimentează o oarecare recuperare a vederii după un timp. Această pierdere permanentă a vederii rezultă din moartea celulelor nervoase optice responsabile de transmiterea imaginilor de la ochi la creier.

Deși pierderea vederii este singurul simptom la majoritatea pacienților cu LHON, în unele cazuri au fost descrise ritmuri anormale ale inimii, precum și modificări neurologice (cum ar fi tremurături posturale sau alte tulburări de mișcare).

Cum este diagnosticat? Există un tratament pentru această boală?

Această boală este dificil de diagnosticat din mai multe motive. În primul rând, este o boală ereditară, dar nu afectează toți oamenii care au mutația. Din acest motiv, poate apărea fără a ține cont de istoricul familial al bolii.

Pentru a-l diagnostica, de obicei necesită o evaluare neuroftalmologică amănunțită și teste de sânge pentru a examina ADNmt.

Examinarea fundului de ochi arată inițial microangiopatie și umflarea stratului de fibre nervoase peripapilare, care progresează spre atrofie optică.

Prognosticul actual este de obicei pierdere permanentă, severă a vederii. Mai multe tratamente pentru boala sunt explorate, iar cercetarea bolii este in curs de desfasurare la ICR si se afla in faza de screening.

UDC 617.7-007.681:577.17:616.832-004]-036(01) DOI: 10.22141/2224-0713.7.93.2017.116553

Popova E.V.12, Bryukhov V.V.3, Krotenkova M.V.3

1GBUZ „Spitalul Clinic Orășenesc Nr. 24 DZM”, Moscova, Rusia

2RNIMU im. N.I. Pirogov, Moscova, Rusia

3FGBNU „Centrul Științific de Neurologie”, Moscova, Rusia

Sindromul Harding - Neuropatia optică ereditară Leber și scleroza multiplă: caz clinic și revizuire a literaturii de specialitate

Relua. Articolul prezintă o observație clinică a unui pacient diagnosticat cu „sindrom HarM^ - o combinație de neuropatie optică ereditară a lui Leber și scleroză multiplă”. Este discutată înțelegerea modernă a patogenezei.

Cuvinte cheie: sindrom NAG; scleroza multiplă; Neuropatia optică ereditară a lui Leber

REVISTA INTERNAȚIONALĂ NEUROPEGALĂ

REVISTA INTERNAȚIONALĂ DE NEUROLOGIE |

REVISTA INTERNAȚIONALĂ DE NEUROLOGIE KL1N1CHNIY vipdoc /CAZ CLINIC/

Introducere

Neuropatia optică ereditară Leber (LHON) este o boală de la mamă la descendent caracterizată prin degenerarea mitocondrială a celulelor ganglionare retiniene și a axonilor acestora, conducând clinic la pierderea bilaterală acută sau subacută nedureroasă a vederii centrale. Această boală a fost descrisă pentru prima dată în 1871 de către oftalmologul german Theodor Leber. Ulterior, în 1964, a fost publicată o descriere a combinației dintre LHON și scleroza multiplă la un pacient. Aproape 30 de ani mai târziu (în 1992), mai multe cazuri de combinație diagnosticată de LHON și scleroză multiplă au fost publicate de un grup de autori condus de profesorul Anita Harding, în cinstea căruia această combinație a fost numită ulterior sindromul Harding. Studiile detaliate ulterioare ale LHON și scleroza multiplă au remarcat că în ambele cazuri se observă patologia mitocondrială, care ocupă o poziție de lider în patogeneză. O asemenea asemănare în tulburările mitocondriale ale acestor boli, ver-

probabil, și a condus la faptul că după introducerea activă a imagisticii prin rezonanță magnetică (RMN) în LHON, au fost identificate modificări focale ale sistemului nervos central (SNC), care nu prezintă diferențe specifice față de focarele de demielinizare în scleroza multiplă. Diferențele morfologice în modificările focale atât în LHON, cât și în scleroza multiplă nu au fost identificate până în prezent și, în plus, au fost observate procese atrofice similare. În acest sens, la diagnosticarea atât a LHON, cât și a sclerozei multiple la un singur pacient, apar o serie de întrebări cu privire la etiologia modificărilor focale conform RMN, care este de mare importanță în determinarea tacticilor de management. Pentru a confirma ambiguitatea interpretării moderne a modificărilor focale în combinația LHON cu scleroza multiplă (sindrom MSL), prezentăm un caz clinic.

Caz clinic

Pe baza Departamentului interdistrital de scleroză multiplă de la Instituția bugetară de stat „Spitalul clinic orășenesc nr. 24 DZM” împreună cu Departamentul de diagnosticare a radiațiilor al instituției bugetare federale de stat „științific

Pentru corespondență: Popova E.V., Universitatea Națională de Cercetare Medicală din Rusia, numită după N.I. Pirogova, st. Ostrovityanova, 1, Moscova, 117997, Rusia; e-mail: [email protected]

Pentru corespondență: E. Popova, Universitatea Națională de Cercetare Medicală din Rusia Pirogov, str. Ostrovitianov, 1, Moscova, 117997, Rusia; e-mail: [email protected]

Neurology Center” observă un tânăr pacient născut în 1997 cu antecedente familiale de boală Leber și diabet zaharat.

Debutul bolii s-a dezvoltat în septembrie 2011 sub formă de scădere a vederii la ochiul drept, neînsoțită de durere, și pareză a nervului facial drept, iar 2 săptămâni mai târziu a apărut vederea dublă. Un RMN al creierului din 3 noiembrie 2011 a evidențiat trei focare de intensitate crescută a semnalului RM în modurile FLAIR T2 și T2: în părțile posterioare inferioare drepte ale pontului, părțile drepte ale genului corpului calos, părți profunde ale substanța albă a regiunii fronto-parietale a emisferei drepte a creierului (fig. 1). După administrarea agentului de contrast nu a fost detectată nicio acumulare patologică a acestuia din urmă. RMN-ul măduvei spinării nu a evidențiat nicio modificare focală. Diagnostic

Van nevrita optică pe dreapta fără durere. La locul de reședință a fost efectuată terapia cu puls hormonal cu regresia parțială a simptomelor neurologice, iar ulterior a fost efectuată monitorizarea clinică RMN.

Pacienta a observat următoarea deteriorare a stării sale în octombrie 2012 sub forma unui episod repetat de scădere a vederii la ochiul drept, fără durere. La efectuarea unui RMN al creierului, în comparație cu studiul anterior, s-a observat apariția a două focare noi: în părțile centrale ale genului corpului calos și părțile anterioare ale emisferei stângi a cerebelului și focalizarea. în pons a scăzut în dimensiune (Fig. 2). După administrarea agentului de contrast nu a fost detectată nicio acumulare patologică a acestuia din urmă. Când se studiază grosimea nervilor optici conform RMN al creierului în modul T2 FatSat (cu suprimarea semnalului de la

Figura 1. RMN al creierului cu îmbunătățirea contrastului din 03.11.11 în modurile T2 (a-d), T1 după

injectarea agentului de contrast (d), T2 FLAIR (f)

Notă: în părțile posterioare inferioare drepte ale pontului, părțile drepte ale genului corpului calos, părți profunde ale substanței albe din regiunea fronto-parietală a emisferei drepte a creierului, trei focare de intensitate crescută a MR semnalele sunt detectate în modurile T2 și T2 FLAIR (săgeți). După administrarea agentului de contrast nu a fost detectată nicio acumulare patologică a acestuia din urmă.

Figura 2. RMN al creierului cu îmbunătățirea contrastului de la 17/10/12 în modurile T2 (a-c, e), T2 FLAIR (d), T1 după administrarea unui agent de contrast (e)

Notă: în comparație cu RMN-ul creierului din 3 noiembrie 2011, se observă apariția a două noi leziuni în părțile centrale ale genului corpului calos și părțile anterioare ale emisferei stângi a cerebelului; leziunea din puț a scăzut în dimensiune. După administrarea unui agent de contrast patologic

nu a fost detectată nicio acumulare a acestora din urmă.

Figura 3. RMN al creierului cu un studiu țintit al nervilor optici din 17 octombrie 2012 în modul T2 FatSat (cu suprimarea semnalului din țesutul adipos retrobulbar)

Notă: există o scădere a grosimii ambilor nervi optici la 0,2 cm (norma este de 0,3-0,4 cm).

Figura 4. RMN al măduvei spinării cervicale și toracice cu îmbunătățirea contrastului din 14 martie 2014 în modurile T2 (a, c), T1 după administrarea unui agent de contrast (b, d)

Notă: examenul intramedular la nivelul părților inferioare ale corpului vertebrei Tie este determinat de o leziune cu contururi neclare. După administrarea agentului de contrast nu a fost detectată nicio acumulare patologică a acestuia din urmă.

țesut retrobulbar gras) s-a constatat o scădere a grosimii ambilor nervi optici la 0,2 cm (cu norma fiind de 0,3-0,4 cm) (Fig. 3). S-a efectuat un consult genetic pentru boala Leber - a fost identificată mutația 3460G/A. La examinarea lichidului cefalorahidian, a fost detectată sinteza intratecală a IgG oligoclonale. S-a pus un diagnostic: boala Leber + scleroză multiplă recidivantă-remisiva (sindrom Harding). Terapia a fost prescrisă cu interferon beta-1a, 44 mcg, subcutanat, de 3 ori pe săptămână.

Pe fondul terapiei prescrise, a fost efectuată observarea clinică RMN, timp în care nu au fost observate modificări până în martie 2014. În martie 2014, pe fondul unei stări de bine clinice complete, un RMN cu contrast al măduvei spinării a evidențiat o leziune intramedulară cu contururi neclare la nivelul părților inferioare ale corpului vertebrei TI6 (Fig. 4). După administrarea mediului de contrast

nu a fost depistată nicio acumulare patologică a acestuia din urmă. RMN-ul creierului nu a evidențiat nicio dinamică negativă. Terapia cu interferon beta-1a 44 mcg a fost continuată. În timpul monitorizării RMN clinice ulterioare, nu a fost detectată nicio dinamică până în toamna anului 2015, când un RMN repetat al creierului cu îmbunătățire a contrastului și în comparație cu datele anterioare a evidențiat apariția unei noi leziuni în părțile drepte ale puțului (Fig. 5). ). După administrarea agentului de contrast nu a fost detectată nicio acumulare patologică a acestuia din urmă. Leziunile rămase au aceleași caracteristici și au scăzut ușor în dimensiune.

Astfel, prezentăm un caz clinic al unei combinații de LHON și scleroză multiplă la un pacient tânăr cu antecedente familiale de purtător al mutației bolii Leber.

Figura 5. RMN al creierului cu îmbunătățirea contrastului din 10/27/15 în modurile T2 (a, b), T2 FLAIR (c, d, e), T1 după administrarea unui agent de contrast (e)

Notă: În comparație cu RMN-ul anterior al creierului, apare o nouă leziune în părțile din dreapta ale pușanului (săgeți gri). După administrarea agentului de contrast nu a fost detectată nicio acumulare patologică a acestuia din urmă. Leziunile rămase au aceleași caracteristici,

ușor micșorat în dimensiune (săgeți albe).

pe partea maternă. Diagnosticul bolii Leber a fost confirmat genetic - a fost detectată mutația 3460G/A. Diagnosticul de scleroză multiplă a fost confirmat conform criteriilor MacDonald din 2010. Acest pacient, în conformitate cu standardele de tratament al sclerozei multiple, i s-a prescris o terapie cu medicamentul interferon beta-1a 44 mcg, pe fondul căreia au apărut noi leziuni, care, pe de o parte, pot fi considerate ca ineficacitate subclinică a terapia patogenetică în curs de desfășurare pentru scleroza multiplă și, pe de altă parte, ca firesc cursul bolii Leber, care, după cum se știe, poate fi caracterizată și prin formarea de leziuni în sistemul nervos central.

Discuţie

Pe baza analizei datelor publicate până în prezent, devine evident că debutul bolii LHON, în medie, are loc la sfârșitul adolescenței. Există, de asemenea, unele caracteristici specifice genului ale LHON și Harding: de exemplu, LHON izolat este mai frecvent la bărbați (până la 77% din cazuri), dar este combinația cu scleroza multiplă cea care se observă mai des în rândul femeilor (până la 77% din cazuri). aproximativ 2/3 din cazuri). În acest sens, ipoteza predominantă în prezent este că LHON la femei poate fi un factor de risc pentru dezvoltarea fie a sindromului izolat radiologic, fie a sclerozei multiple.

O serie de studii științifice au arătat că patogeneza LHON se bazează pe mutații punctuale ale ADN-ului mitocondrial. De exemplu, conform datelor publicate în 1988 de D.C. Wallace și colab., atrofia nervului optic în LHON este asociată cu o substituție a nucleotidei 11778 a genei mitocondriale, care codifică subunitatea a 4-a a complexului I al lanțului respirator. Ulterior, au fost efectuate studii mai aprofundate și au fost descoperite alte mutații care au condus la această boală. S-a remarcat, de asemenea, că, în majoritatea cazurilor, mutațiile afectează genele mitocondriale care codifică proteine care sunt implicate în procesul de transfer de electroni în lanțul respirator, ceea ce duce la tulburări în funcția de fosforilare a mitocondriilor. În prezent se știe că în 95% din cazuri sunt detectate trei mutații în ADN-ul mitocondrial în LHON: la pozițiile 11778, 3460 și 14484. De asemenea, se crede că defectele mitocondriale ale LHON sunt cele care declanșează procesul inflamator autoimun. O serie de studii științifice moderne demonstrează că prezența disfuncției mitocondriale este cea care joacă un rol cheie în formarea leziunilor focale, leziuni axonale și neurodegenerare în scleroza multiplă. Diferențele de ADN mitocondrial și codarea nucleară a genelor mitocondriale din LHON pot afecta

predispoziție genetică la scleroză multiplă. Dar, în ciuda acestui fapt, până în prezent, adevărata geneză a modificărilor focale ale sistemului nervos central în sindromul LHON/Harding rămâne controversată, iar în acest sens rămâne deschisă și întrebarea privind algoritmul de tratament pentru această categorie de pacienți.