Смешанная дисгенезия гонад. Дисгенезия гонад как нарушение внутриутробного развития: общее понятие о патологии Смешанная дисгенезия гонад
Агенезия гонад - отсутствие дифференцировки гонад в раннем онтогенезе. В этих случаях независимо от кариотипа формирование половой системы происходит без всякого участия гонад. Согласно законам эмбриогенеза, у таких больных персистируют мюллеровы каналы, формируясь в рудиментарные трубы, матку, влагалище. Наружные гениталии имеют инфантильное женское строение. Вторичные половые признаки не развиваются.
7.5.2.3.1.1. "Чистая" агенезия гонад
"Чистой" агенезии гонад соответствует кариотип 46 XY или 46 XX. Гонады отсутствуют, в месте обычного расположения яичников имеются лишь соединительнотканные тяжи. Внутренние гениталии - женские (матки, маточные трубы, влагалище) и наружные - женские, допубертатного строения. Вторичные половые признаки самостоятельно не развиваются, т. е. не происходит феминизация организма под влиянием эстрогенов. В пубертатном периоде развития при отсутствии лечения формируется высокорослость с евнухоидными пропорциями тела. "ГИ ниже 1,85. Лобковое оволосение отсутствует или имеются на лобке единичные остевые волоски. Менструации самостоятельно не появляются.
При рождении ребенка сомнений в принадлежности его к женскому полу не возникает, ребенок регистрируется и воспитывается как девочка. Половая аутоидентификация женская. В пубертатном периоде большинство больных тяжело переживают отсутствие вторичных половых признаков и менструаций. Либидо, как правило, направлено на мужской пол, но подавляется сознанием своей неполноценности.
Лечение зависит от особенностей больной. Обычно его начинают с назначения эстрогенов, имитируя постепенное нарастание их уровня в пубертатном периоде. Лечение можно начинать либо сразу по циклической (прерывистой) схеме, либо вначале непрерывно, до появления индуцированных менструаций, с переходом на таковую в дальнейшем.
1. Непрерывная заместительная терапия: синэстрол по 1 таблетке (0,001 г) в день ежедневно в течение 6 мес; микрофоллин-форте по 1 таблетке (0,05 мг) в день постоянно, одновременно с внутримышечными инъекциями 12,5% раствора оксипрогестерона капроната по 1 мл каждые 10 дней в течение 3-6 мес.
2. Циклическая (прерывистая) заместительная терапия: микрофоллин-форте по 1 таблетке (0,05 мг) в день с 1-го по 15-е число каждого месяца или с 5-го но 20-й день цикла, прегнин по 1 таблетке (0,01 мг) 3 раза в день сублингвально с 21-го по 26-й день цикла.
Заместительная терапия женскими половыми гормонами, проводимая с пубертатного возраста в течение всего периода зрелости, приводит к развитию женских вторичных половых признаков и регулярным менструациям. Наружные и внутренние половые органы достигают нормальных размеров, создается возможность нормальной половой жизни. Многие пациентки выходят замуж. Чувство ущербности у этих больных может сохраняться в связи с бесплодием и чертами евнухоидности.
7.5.2.3.1.2. Агенезия гонад при синдроме Тернера
Агенезия гонад при синдроме Тернера - генетически обусловленная форма первичного агонадизма. Частота этих нарушений развития среди новорожденных составляет в среднем 0,03%.
Этиология и патогенез. При генетическом обследовании обнаруживаются гоносомная моносомия 45 X (отсутствие одной из половых хромосом) или варианты со структурными дефектами Х-хромосомы (делеция короткого плеча, кольцевая Х-хромосома и др.), а также хромосомный мозаицизм 45 Х/46 XX, 45 Х/46 XY и др.
У большинства больных половой хроматин отсутствует.
Отсутствие или структурные дефекты половой хромосомы приводят к нарушению формирования половых желез, выраженной эстрогенной недостаточности, половому недоразвитию, первичной аменорее и бесплодию.
Клиническая картина . Заболевание нередко диагностируется при рождении ребенка на основании характерных врожденных соматических отклонений от нормы (крыловидные кожные складки на короткой шее, укорочение фаланг IV и V пальцев рук и ног, "лицо сфинкса", лимфатический отек стон и др.) Однако сомнений в принадлежности ребенка к женскому полу не возникает (строение наружных гениталий женское). В пубертатный период вторичные половые признаки не развиваются, менструации не появляются. Молочные железы у большинства больных также не формируются, соски с малым околососковым кружком, бледные, втянутые, широко расставлены, низко расположены. У части больных отмечается развитие молочных желез вследствие образования жировой ткани. Оволосение лобка у большинства больных чаще бывает скудным, подмышечное оволосение, как правило, отсутствует. Матка и половые железы недоразвиты. Частыми признаками являются геродермия и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище. В то же время у части больных имеются признаки маскулинизации в виде гипертрофии клитора, что часто сочетается с вирильным оволосением тела Больные низкорослы, величина ТИ выше 2,0.
Лечение к прогноз. Терапия на первом этапе заключается в стимуляции роста больного анаболическими стероидами (инъекции масляного раствора ретаболила - по 1 г 1 раз в 3-4 нед, внутрь - неробол по 1-2 таблетки в день курсами по 20-30 дней с такими нее перерывами). Однако в результате длительного лечения анаболическими препаратами может произойти вирилизация или гипертрофия клитора. В этих случаях препараты следует отменить. Главный вид терапии - эстрогенизация (с 14-16 лет непрерывно до появления первого кровотечения, далее - циклическая терапия, имитирующая нормальный менструальный цикл - см. в предыдущем разделе). Лечение приводит к феминизации больных, развитию вторичных женских половых признаков, улучшению трофики половых путей, что позволяет им вести нормальную половую жизнь. Лечение следует проводить в течение всего детородного периода. Абсолютное большинство больных остаются бесплодными
В отличие от "чистой" агенезии гонад при синдроме Тернера чувство неполноценности у больных возникает значительно реже, несмотря на более выраженные внешние черты патологии. Эти больные общительны, нередко кокетливы В результате терапевтического эффекта от проводимого лечения (развитие вторичных женских половых признаков, появление менструаций) у них обнаруживается стремление к созданию семьи (в большинстве случаев выходят замуж). Внебрачные связи редки. Инстинкт материнства, однако, почти не выражен, мало кто из пациенток изъявляет желание усыновить ребенка.
7.5.2.3.1.3. Внутриутробный анорхизм
Анорхия (анорхизм) аномалия развития, заключающаяся во врожденном отсутствии яичек Встречается редко Предполагается, что гибель эмбриональных яичек происходит около 20-й недели внутриутробной жизни, когда уретра уже сформировалась по мужскому типу, но не происходит нормального развития полового члена Причина этой патологии неизвестна.
Клиническая картина Если яички погибают позднее 20-й недели эмбриональной жизни плода, то они успевают оказать влияние на морфогенез полового тракта мюллеровы каналы атрофируются и женские внутренние гениталии не развиваются, происходит полная маскулинизация наружных гениталий (закрытие половой щели, формирование пениальной уретры) Однако в связи с ранней гибелью яичек размеры полового члена соответствуют внутриутробным нет кавернозных тел или они слабо развиты, головка полового члена и мошонка недоразвиты, иногда мошонка отсутствует ("гладкая промежность") Развитие вторичных половых признаков в пубертатном периоде не происходит, половой член часто не больше женского гипертрофированного клитора, формируются евнухоидные пропорции тела, что нередко сопровождается нарушением жирового обмена При обследовании не удается обнаружить яички ни в брюшной полости, ни по ходу паховых каналов Созревание скелета значительно отстает от возрастной нормы Половой хроматин отрицательный, кариотип 46 XY Экскреция с мочой 17 КС значительно снижена, уровень гонадотррпинов (ЛГ и ФСГ) в плазме высокий, а тестостерона - низкий Либидо резко снижено, в зрелом возрасте у больных нет попыток к половой близости, эрекции, как правило, отсутствуют, поллюций нет. Половая ориентация чаще по мужскому типу, но бывает крайне неустойчива. Дифференциальная диагностика должна проводиться от двустороннего крипторхизма, синдрома дисгенезии яичек, врожденного адреногенитальиого синдрома.
Лечение зависит от клинической картины, реакции больного на введение андрогенов и психосексуальной ориентации. При очень малых размерах полового члена, исключающих возможность полозой жизни в качестве мужчины, оправданы избрание женского гражданского пола с феминизирующей реконструкцией гениталий и проведение постоянной заместительной терапии эстрогенами с 13-14 до 45 лет. Достигается феминизация внешности, развитие молочных желез, возможность половой жизни (сексуальная реабилитация). При относительно развитом половом члене и адекватном ответе на андрогенотерапию рекомендуются сохранение мужского пола и проведение заместительной терапии андрогенами с пубертатного возраста. Обычно вводится внутримышечно сустанон-250 по 1 мл 1 раз в месяц (до 45-50 лет). Можно вводить андрогены более короткого действия (тестэнат 10 %, тестостерона пропиоиат 5 % и др.). В результате лечения андрогенами у больных пробуждается половое влечение, увеличивается половой член, возникают адекватные эрекции, происходит оволосение лобка и подмышечных впадин. Они могут вступать в брак, проводить нормальный половой акт. Иногда при попытках сохранения мужского пола наблюдается недостаточная эффективность терапии андрогенами вследствие сниженной чувствительности тканей и органов-мишеней к этим препаратам.
.
Диагностика дисгенезия гонад
Различные формы дисгенезии гонад обусловлены мозаичным кариотипом и отличаются особенностями клинической картины. Но для всех форм данной патологии имеются общие диагностические критерии. К ним относятся:
первичная аменорея;
отсутствие или резкое недоразвитие вторичных половых признаков , генитальный инфантилизм;
УЗИ-признаки дисгенетичных гонад;
высокий уровень гонадотропинов, особенно ФСГ, соответствующий постменопаузальному возрасту;
кариотип с аномальным набором половых хромосом, отсутствие или значительное снижение полового хроматина;
отрицательная проба с гестагенами, но положительная с эстрогенами и гестагенами;
гонады в виде соединительнотканных тяжей с элементами яичников (примордиальные фолликулы) или тестикул.
Терапия дисгенезии гонад зависит от наличия в кариотипе У-хромосомы. В связи с высоким риском малигнизации гонад при наличии У-хромосомы, необходимо их оперативное удаление. В настоящее время это производится с минимальным инвазивным вмешательством при лапароскопии.
Техника операции:
Через 5 мм канал в брюшную полость низводят скользящую петлю Редера и подводят ее к гонаде. Щипцы проводят сквозь петлю, захватывают ими яичник (гонаду) и, потягивая на себя, натягивают мезовариум. Петлю надевают на мезовариум и плотно затягивают ее с помощью аппликатора. Таким же образом на мезовариум, дистальнее от гонады, натягивают еще две петли и плотно затягивают их. Яичник (гонаду) отсекают ножницами с изогнутыми браншами и удаляют из брюшной полости целиком или по частям, в зависимости от его величины. Культю коагулируют.
При отсутствии в кариотипе У-хромосомы или после оперативного удаления гонад при ее наличии проводится заместительная гормональная терапия (ЗГТ), направленная на:
феминизацию фигуры, развитие полового оволосения , молочных желез, матки;
подавление уровня гонадотропинов;
циклические изменения в эндометрии с менструальноподобной реакцией;
профилактику эстрогендефицитных состояний (остеопороза, метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний);
социальную адаптацию.
Из гестагенов применяют дюфастон по 20 мг., утрожестан 200 мг., провера 20 мг., норколут 5-10 мг. в день с 21-го по 26-й день условного менструального цикла.
После 25 лет можно назначать КОК, предпочтительнее трехфазные, имитирующие физиологические колебания гормонов яичников в организме (трирегол, тризистон, триквилар).
После 35 лет целесообразнее назначать натуральные эстрогены в сочетании с гестагенами, т. е. препараты, применяемые для ЗГТ в постменопаузе (фемостон, дивина и другие).
Гормональная терапия проводится длительное время, практически пожизненно, поэтому каждые полгода желательно делать перерыв на 1-2 месяца с назначением гепатопротекторов, витаминов.
Прогноз для жизни и здоровья при проведении ЗГТ благоприятный.
Восстановление генеративной функции весьма сложно, но возможно с использованием методов вспомогательной репродукции путем экстракорпорального оплодотворения донорской яйцеклетки и переноса эмбриона в матку после подготовки эндометрия к имплантации.
Профилактика представляет определенные трудности, учитывая генетически обусловленную природу данной патологии.
Первичная аменорея без задержки полового развития
Пороки развития матки и влагалища.
Атрезия гимена или части влагалища:
Причина возникновения. Данный порок развития возникает в результате нарушения канализации нижнего отдела урогенитального синуса в период внутриутробного развития. Причины изучены недостаточно.
Клиническая картина. При атрезии гимена или части влагалища пациентки жалуются только на циклические боли внизу живота. Эти боли связаны с нарушением оттока менструальной крови и формированием гематокольпоса , скоплением крови в матке и трубах. При несвоевременной коррекции данного порока имеется риск развития наружного эндометриоза в результате ретроградной менструации.
Диагностика. Данный порок развития легко устанавливается при гинекологическом исследовании и эхографии малого таза.
Лечение. Хирургическое лечение атрезии гимена заключается в рассечении гимена (или поперечной перегородки), что нормализует менструальную, а в дальнейшем генеративную функцию. Более сложными являются операции по восстановлению частично атрезированного влагалища.
Аплазия матки (синдром Майера-Рокитанского-Кюстнера):
Аплазия матки часто сочетается с аплазией влагалища. Точно установлено, что в яичниках происходят нормальный фолликулогенез, овуляция и образование желтых тел. Это было доказано хирургами во время лапаротомии этим пациенткам, которую производили при операции кольпопоэза.
Клиническая картина. Пациентку беспокоит только отсутствие менструации. Важно помнить, что у 40% пациенток имеются пороки мочевыделительной системы.
Диагностика. При гинекологическом исследовании диагноз не представляет сложности в случае аплазии влагалища и матки. При аплазии только матки имеется нижняя треть слепо заканчивающегося влагалища, что подтверждается при вагиноскопии. УЗИ окончательно подтверждает диагноз, при этом определяются нормальных размеров яичники и отсутствие матки. Гормональные исследования малоинформативны: уровни гонадотропинов и половых стероидов - в пределах возрастных нормативов и циклически изменяются. Лапароскопия проводится не только с целью подтверждения диагноза, но и на этапах проведения хирургического лечения - кольпопоэза из тазовой брюшины или сигмовидной кишки. После пластической операции возможна половая жизнь. Генеративная функция возможна с помощью вспомогательных репродуктивных технологий с использованием суррогатной матки.
Необходимо помнить, что отсутствие матки при первичной аменорее бывает только в двух случаях:
при синдроме Майера-Рокитанского-Кюстнера (кариотип женский 46ХХ);
при синдроме тестикулярной феминизации (кариотип мужской 46ХУ).
Необходимо запомнить, что:
Первичная аменорея без ЗПР является результатом пороков развития, формирующихся на ранних этапах эмбриогенеза.
Диагностика причин аменореи основана на знании основ эмбриогенеза.
Терапия имеет паллиативный характер: не устраняя причины аменореи, пациенток адаптируют к условиям жизни в соответствии с ее женским фенотипом.
С известным допущением к дисгенезии гонад можно отнести синдром тестикулярной феминизации (СТФ), поскольку термин «дисгенез» означает нарушение развития. Правда, при СТФ нарушается развитие не яичников , а тестикул.
Причина возникновения . Эта патология обусловлена структурным дефектом У-хромосомы. В результате тестикулы не способны к сперматогенезу и синтезу достаточного количества тестостерона. Практически отсутствует фермент 5α-редуктаза, превращающая тестостерон в биологически более активный дигидротестостерон. Но сохранена способность к образованию эстрогенов из андрогенов (процесс ароматизации тестостерона не нарушен). В результате этих процессов в ходе эмбрионального развития формируются наружные половые органы по нейтральному, женскому фенотипу: неполноценное укороченное влагалище, заканчивающееся слепо, матка - в виде мышечного валика или вообще отсутствует. Гонады расположены у стенок таза или (чаще) в паховых каналах и толще больших половых губ.
СТФ относится к редким формам ложного мужского гермафродитизма с неполноценными тестикулами, отсутствием матки и влагалища при мужском наборе хромосом 46ХУ.
Частота этого нарушения развития составляет 1 на 15 000 новорожденных.
Клиническая картина характеризуется описанными выше нарушениями развития наружных и внутренних половых органов, а также отсутствием полового и подмышечного оволосения. Молочные железы развиты правильно или гипопластичны. Их развитие происходит в результате достаточного образования эстрогенов из тестостерона, секретируемого неполноценными тестикулами.
Диагностика. Трудности в диагностике возникают только в том случае, если врач не знает о существовании такой патологии.
Для подтверждения диагноза определяют кариотип (46ХУ), половой хроматин, который отсутствует или резко снижен (менее 6%).
Определяется локализация гонад (паховые каналы, большие половые губы или полость таза).
Гормональные исследования не информативны.
Лечение. Обязательным этапом лечения является удаление неполноценных тестикул, поскольку более чем в 30% случаев в них развиваются злокачественные опухоли типа гонадобластомы. Как правило, необходимо формирование искусственного влагалища (кольпопоэз) из тазовой брюшины.
Пациентки с СТФ имеют чисто женскую психосоциальную ориентацию. После удаления гонад обязательно проводится длительная ЗГТ для профилактики атрофических изменений в урогенитальной, костной, сердечно-сосудистой системах. Можно применить КОК или препараты натуральных эстрогенов, используемые для лечения постменопаузальных нарушений.
Нарушения функции гипоталамо-гипофизарной систем
Эта группа ЗПР объединяет нарушения гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС) функционального и/или органического характера. Эти формы аменореи характеризуются низким содержанием гонадотропинов (менее 6 МЕ/л для ЛГ и ФСГ) и отсутствием циклической их секреции.
Данная форма аменореи может быть следствием недостаточного питания , хронических инфекций и интоксикаций, заболеваний почек, печени, анемии и проявлением другой патологии.
Конституциональная форма первичной аменореи. Около 10% среди прочих причин ЗПР составляет так называемая конституциональная форма ЗПР, часто наследственно обусловленная. Это форма первичной аменореи, при которой пубертатный период как бы сдвинут во времени на более поздние сроки: развитие молочных желез, полового оволосения и менархе начинается в возрасте старше 16 лет. Такое отсроченное половое созревание характерно для народов, населяющих северные регионы, носит конституциональный характер, что связано, очевидно, с климатическими, алиментарными факторами, и имеет наследственную природу.
Конституциональная форма первичной аменореи лечения не требует. Следует исключить другие возможные причины аменореи. Наиболее информативно для диагностики определение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) крови, уровень которых соответствует пубертатному возрасту. Важное диагностическое значение имеет также определение костного возраста по рентгенографической картине костей кистей, запястья и нижней трети предплечья. При этой форме ЗПР костный возраст на 2-4 года отстает от календарного.
Изолированная гонадотропная недостаточность. К функциональным нарушениям ГГС относят и особую форму ЗПР, при которой обнаруживают только изолированную гонадотропную недостаточность. Патогенез данной патологии до конца не изучен, не исключена ее генетическая обусловленность. Клиническая картина характеризуется евнухоидным телосложением, недоразвитием наружных и внутренних половых органов. При гормональном исследовании обнаруживают низкий уровень гонадотропинов. При УЗИ яичники уменьшены в размерах , с мелкими фолликулами. При гистологическом исследовании - фолликулы на стадии примордиальных и преантральных.
Лечение функциональных нарушений ГТС - заместительная гормональная терапия препаратами половых стероидов. Восстановление репродуктивной функции возможно только с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО). Заместительная гормональная терапия необходима для развития вторичных половых признаков и менструальных выделений, которые положительно влияют на психику женщины, подтверждая ее полноценность. Кроме того, ЗГТ ликвидирует проявления дефицита эстрогенов в сердечно-сосудистой и костной системах.
Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной системы:
Краниофарингиома. Среди органических причин самой частой является краниофарингиома - опухоль, развивающаяся из ткани ножки гипофиза. Опухоль доброкачественная, часто подвергается кальцинозу, что облегчает ее диагностику на рентгенограмме черепа. Опухоль располагается супраселлярно.
Клиническая картина характеризуется сильными головными болями, неврологической симптоматикой.
Лечение оперативное.
Синдром Каллмана:
К редким формам органической патологии ГГС относится синдром Каллмана - сочетание первичной аменореи с аносмией, т. е. неспособностью вопринимать запахи. Эта патология обусловлена нарушениями гипофизотропной зоны гипоталамуса, в структурах которой секретируется ГнРГ, и, следовательно, гонадотропная недостаточность гипофиза имеет вторичный характер. На аутопсии при исследовании мозга была обнаружена полная или частичная агенезия обонятельной луковицы. Синдром аносмии-аменореи был описан Каллманом в 1944 г. и назван ольфакто-генитальной дисплазией. Исследования эмбриогенеза мозга показали, что нейроны гонадотропных рилизингов развиваются в обонятельной доле и оттуда мигрируют в передние отделы гипоталамуса в ходе роста и развития подкорковых структур мозга. Это объясняет странное на первый взгляд сочетание аменореи с аносмией.
Данная патология обусловлена генетически. Дефектный ген локализуется в Х-хромосоме и наследуется аутосомно-рециссивно.
Клиническая картина характеризуется инфантилизмом наружных и внутренних половых органов, отсутствием вторичных половых признаков и, как было отмечено, аносмией. Последнее облегчает диагностику.
Лечение - заместительная гормональная терапия. Хотя диагностика таких форм первичной аменореи и ЗПР не представляет трудности, установление причин нарушения функции ГГС достаточно сложно.
Все описанные формы клинически однотипны и характеризуются евнухоидным телосложением, значительным недоразвитием наружных и внутренних половых органов , существенным недоразвитием или отсутствием вторичных половых признаков. При гормональных исследованиях определяются низкие уровни гонадртропинов. Поэтому все эти формы первичной аменореи и ЗПР называют гипогонадотропными, в отличие от описанных выше пороков развития гонад, для которых характерен гипергонадотропизм. Содержание эстрогенов в крови резко снижено. При УЗИ размеры яичников уменьшены за счет отсутствия полостных фолликулов, в строме содержатся в основном примордиальные и преантральные фолликулы. Выяснению причин аменореи помогает наличие таких особых симптомов, как неврологические нарушения и аносмия.
Гормональные пробы позволяют уточнить степень «заинтересованности» гипофиза. Так, например, увеличение уровня гонадотропинов после введения препаратов-агонистов ГнРГ свидетельствует о резервных возможностях гипофиза. Повышение уровня эстрадиола после введения гонадотропных препаратов - свидетельство потенциальной активности яичников.
Травматические повреждения шейки и тела матки
Атрезия цервикального канала:
Отсутствие менструаций является следствием травматичных внутриматочных манипуляций, выскабливания, при которых повреждается базальная мембрана эндоцервикса.
Клиническая картина. Клиническим признаком этой патологии является прекращение менструаций после аборта, диагностического выскабливания, удаления полипов цервикального канала и других манипуляций. Важный клинический симптом - циклические боли вследствие нарушения оттока менструальной крови.
Диагностика. Диагноз устанавливается на основании анамнеза, клинической картины и УЗИ, проведенного при болях и выявляющего расширение полости матки и скопление в ней жидкости.
Лечение. Восстановление проходимости цервикального канала при зондировании, которое можно проводить амбулаторно.
Внутриматочные синехии (синдром Ашермана):
Внутриматочные синехии (синдром Ашермана) - следствие частых, грубых выскабливаний или эндометритов. Заподозрить эту патологию можно на основании анамнеза.
Клиническая картина. В отличие от атрезии цервикального канала, циклических болей при внутриматочных синехиях пациентки не отмечают.
Частой ошибкой практических врачей является поиск эндокринных нарушений при аменорее после аборта. В подобных случаях прежде всего следует исключить наличие синехии.
Диагностика. Уровень половых и гонадотропных гормонов - в пределах нормы, поэтому эту форму аменореи называют нормогонадотропной.
Данные трансвагинальной эхографии позволяют заподозрить Внутриматочные синехии.
Важное диагностическое значение имеет отрицательная проба с эстрогенами и гестагенами. При гистероскопии и гистеросальпингографии выявляется типичная картина внутриматочных синехии.
Лечение. Лечение хирургическое, заключается в рассечении спаек при гистерорезектоскопии.
При подозрении на инфекционный генез синдрома Ашермана (по данным анамнеза) производится выскабливание с последующим бактериологическим и микробиологическим исследованием. После рассечения внутриматочных синехии проводится антибактериальная терапия и в течение 3 месяцев циклическая гормональная терапия: эстрогены с 5-го по 15-й день цикла, гестагены с 16-го по 26-й день цикла. КОК применять не следует , так как они препятствуют пролиферации эндометрия.
Дисгенезия гонад - это тип дефекта половой системы. Появляется уже в эмбриональной жизни и нарушает развитие половых желез или гонад (у женщин - яичники, у мужчин - яички).
В случае такого рода недостатков, половые железы не функционируют и состоят в основном из соединительной ткани. Дисгенезия гонад появляется при синдрома Тернера и синдроме Клайнфельтера, а также при «чистой» дисгенезии гонад.
Что такое дисгенезия гонад
Дисгенезия гонад, иначе, недоразвитие половых желез. - этот недостаток связан также и с другими проблемами. Отсутствие половых гормонов, вырабатываемых яичниками или яичками, приводит к тому, что люди, страдающие этим заболеванием, не имеют вторичных половых признаков (например, у женщин - молочные железы, у мужчин - растительность на лице).
Дисгенезия гонад также приводит к общему бесплодию из-за отсутствия функционирующих половых желез.
Различают дисгенезию обоих гонад и ассиметричную дисгенезию. Тогда одна из гонад имеет дефект, а вторая:
- апластична (тогда мы имеем дело со смешанной дисгенезией гонад);
- подвержена развитию рака ;
- не функционирует должным образом.
Причины дисгенезии гонад
Существует «чистая» дисгенезия гонад XX, это аутосомальная болезнь касается как женщин, так и мужчин. Не связана с другими заболеваниями (о которых ниже), а связана только с не развитием гонад.
Синдром Клайнфельтера - это хромсомальная аберрация, указывающая на то, что у больного существует дополнительная хромосома X. Этот дефект встречается у мужчин. Кроме дисгенезии гонад и бесплодия, у лиц, страдающих синдромом Клайнфельтера, имеются также такие симптомы, как:
- гинекомастия;
- отсутствие сперматозоидов в сперме;
- склеивание канальцев яичка;
- евнухоидизм (женское телосложение, небольшие яички, отсутствие волос на лице и небольшое количество волос на теле);
- высокий рост;
- длинные конечности;
- раннее начало полового созревания, но процесс не полностью завершается;
- у некоторых отсутствие мутации голоса.
Синдром Тернера (и его разновидности) - это одна из причин дисгенезии гонад (большинство людей, страдающих от синдрома Тернера, сталкиваются с дисгенезией гонад). Это целый комплекс врожденных дефектов, касающихся только девочек.
Эти недостатки обусловлены нарушением хромосомной перестройки и, в частности, отсутствием одной Х-хромосомы или её частичным отсутствием.
Характерными чертами людей, страдающих синдром Тернера являются:
- отсутствие (или слабая развитость) женских черт;
- низкий рост;
- отложенное половое созревание;
- аменорея (у некоторых больных, с частично сохранившимися функциями яичников, менструация появляется, но после нескольких кровотечений исчезает);
- дисгенезия гонад;
- бесплодие.
Также встречается более редкий, но характерный симптом - перепончатость шеи. Не известно, что вызывает синдром Тернера. Но он не имеет связи с возрастом матери.
Дисгенезия гонад (ДГ) - врожденный дефект развития половых желез или их полное отсутствие, который чаще обусловлен хромосомными аномалиями (количественная или структурная патология половых хромосом). У больных встречается неполный набор хромосом (45Х вместо 45XY), мозаицизм (Х0/ХХ, X0/XY и др.), дефект короткого плеча Х-хромосомы и т.д. При этом вследствие подавления мейоза яичники не развиваются (на их месте образуются лентовидные полоски белесоватой ткани), а ооциты из них исчезают еще во внутриутробном развитии или сразу после рождения.Считается, что при ДГ в хромосомах могут повреждаться гены или локусы по группам, ответственным за половое развитие (J), за нормальное развитие костно-мышечной, сердечно-сосудистой, мочевой и других систем (А), а также за рост (S). В зависимости от сочетания повреждений этих структур возникают разные формы болезни: половой инфантилизм без аномалий развития при высоком росте, карликовость с половым инфантилизмом и аномалиями развития, инфантилизм при малом росте и отсутствии аномалий развития органов и систем и др.
Развитие фолликулов и продукция эстрогенов отсутствуют, что приводит к половому инфантилизму и аменорее. В отдельных случаях допускается возможность сохранения ооцитов и созревания фолликулов до менархе, а затем возникновение преждевременной яичниковой недостаточности и вторичной аменореи. Такое разнообразие форм дисгенезии гонад может быть связано со сроками неблагоприятного воздействия вредных факторов в период дифференцировки или формирования половых желез. Поврежденная ткань гонад в период дифференцировки погибает, замещаясь соединительной тканью, с последующим формированием нейтрального женского фенотипа из-за отсутствия секреции «организатора» мужского типа даже в случаях хромосомной детерминированности мужского типа. Дисгенезию гонад, обусловленную патологией половых хромосом, возникшей на ранних стадиях овогенеза и сперматогенеза, можно считать наследственной.
Половой хроматин при ДГ у большинства больных (80% и более) отсутствует. При этом может иметь место правильный мужской набор хромосом (XY). При положительном половом хроматине отмечается правильный женский набор хромосом (XX). Мозаичный же набор хромосом сопровождается отрицательным или положительным половым хроматином при ДГ.
При ДГ отсутствует должная реакция яичников на гонадотропины, что сопровождается высоким их уровнем, в большей степени ФСГ, а также резкой гипоэстрогенией.
«Чистая» форма дисгенезии гонад характеризуется выраженным половым инфантилизмом у женщин с нормальным или высоким ростом при отсутствии соматических аномалий развития. Впервые описана в 1955 г. Swyer. Больные имеют женский фенотип с диспластическим телосложением по интерсексуальному (увеличение окружности грудной клетки и уменьшении поперечных размеров тела) или евнухоидному (увеличены размеры грудной клетки и ног и уменьшены размеры таза) типам. У них отсутствуют или существенно недоразвиты вторичные половые признаки: скудное оволосение в лобковой и подмышечной областях, недоразвиты молочные железы, наружные половые органы, матка, атрофичная слизистая половых органов. Кариотип у больных чаще всего 46 XX с нормальным или сниженным содержанием полового хроматина. Возможен кариотип 46 XY (синдром Свайера) с резким снижением или отсутствием полового хроматина Уровень гонадотропных гормонов резко увеличен, преимущественно за счет ФСГ (в 8-15 раз) и в меньшей степени за счет ЛГ (в 4-5 раз). Содержание тестостерона и экскреция 17-КС в пределах нормы или с тенденцией к повышению при синдроме Свайера. Патоморфологическая картина характеризуется женским типом половых органов: определяются матка и трубы, на месте яичников - продолговатые белесоватые образования, нередко с единичными примордиальными фолликулами (часто с различными дегенеративными изменениями). При синдроме Свайера в дисгенетичных гонадах нередко образуются гормонально-активные опухоли, что является основанием для удаления гонад при этой патологии (кариотип 45 XY, отрицательный половой хроматин).
Синдром Шерешевского-Тернера (типичная форма ДГ) характеризуется тотальным половым инфантилизмом у женщин с низким ростом и нередко наличием множества соматических аномалий развития. Впервые описан Н.А.Шерешевским в 1926 г. Такие больные рождаются с малой массой тела, отеками рук и ног (синдром Ульриха). В последующем рост у них замедлен (до 50-55% возрастной нормы) и достигает не более 150-155 см. Они характеризуются коренастым телосложением, непропорционально большой грудной клеткой и короткой шеей. Кроме небольшой длины тела, отмечаются другие соматические аномалии: складки на шее, низкая линия оволосения на шее, деформация черепа и локтевых суставов, низко расположенные уши с дефектом хряща ушной раковины, плоскогрудие, дефекты сердечно-сосудистой системы (атрезия клапанов, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, стеноз легочной артерии и др.), мочевыводящих путей (подковообразные почки, раздвоение мочеточников), остеопороз и нарушения формы костей, особенно трубчатых. В пубертатном возрасте у больных не появляются вторичные половые признаки: отсутствует оволосение в подмышечных и лобковой областях, неразвиты молочные железы, большие и малые половые губы, матка и влагалище, атрофичная слизистая половых органов. Характерным для синдрома Шерешевского-Тернера является мозаицизм хромосом: X0/XY, Х0/ХХХ, Х0/ХХ и др. При синдроме Шерешевского-Тернера отмечаются существенные гормональные нарушения: высокие уровни ФСГ (в 10-20 раз выше нормы), ЛГ (в 3-4 раза выше нормы), различные аномальные уровни выделения 17-КС (пики повышение - снижение). Матка и трубы в виде рудиментарных структур, рядом с которыми определяются белесоватые соединительнотканные тяжи (рудиментарные гонады). Описываются различные варианты патологического строения гонад: обычная волокнистая ткань; соединительнотканная строма с интерстициальными клетками, дисгенетические гонады с участками корковой зоны и первичными дегенеративными фолликулами, а также с семенными канальцами; рудиментарные мужские гонады. «Смешанная» форма дисгенезии гонад - одна из форм интерсексуализма (гермофродитизма), называется также асимметричной. Выделена в нозологическую форму ДГ Sohval в 1905 г. Характеризуется неопределенным фенотипом, с преобладанием в одних случаях женского, в других мужского. При женском фенотипе имеют место интерсексуальное строение половых органов и гипертрофия клитора При мужском фенотипе в брюшной полости определяется матка с трубами. Гонады у таких больных имеют смешанное строение: с одной стороны, рудиментарная в виде соединительнотканного тяжа гонада, с другой - недоразвитое яичко с клетками типа Сертоли или Лейдига, а также недифференцированные половые железы и матка (гоноциты). Дисгенетическое яичко может располагаться в области яичника с одной стороны, а также в паховом канале или рудиментарной мошонке. Это и послужило поводом к названию «смешанной» формы дисгенезии гонад (или «гонадального дисгенеза»). Больные со «смешанной» формой ДГ имеют высокий рост (хотя встречаются и низкорослые). Соматические аномалии чаще отсутствуют, реже отмечаются такие же, как и при синдроме Шерешевского-Тернера. У больных при ДГ молочные железы неразвиты, оволосение на лобке выражено, отмечается гипертрихоз и низкий тембр голоса. Половой хроматин в большинстве случаев не выявляется, кариотип чаще с нормальным мужским набором (XY) или в виде мозаицизма по типу X0/XY, отмечаются и другие варианты. Считается, что всегда имеет место патология половых хромосом, чем и объясняется нарушение дифференцировки половых желез с функциональной недостаточностью уже в эмбриогенезе. У больных отмечается высокий уровень гонадотропинов с содержанием женских и мужских половых стероидных гормонов на уровне нижней границы мужской нормы. Нередко в дегенеративном яичке развиваются новообразования типа гоноцитомы или гонадобластомы, приводящие к выраженной вирилизации.
В диагностике дисгенезии гонад важное значение имеют общеклинические данные, результаты осмотра и дополнительных методов исследования: УЗИ, определение полового хроматина и кариотипа, лапароскопия и лапаротомия с биопсией гонад, гормональные исследования с проведением функциональных гормональных проб.
Лечение дисгенезии гонад должно проводиться совместно с эндокринологом, генетиком, хирургом, урологом и психологом. Особенно важен такой комплексный подход при выборе тактики и методов лечения при выраженной интерсексуальности половых органов. Основной целью лечения является предотвращение психосексуальных конфликтов. А для этого должны быть по возможности правильно сформулированы или скорригированы нарушенные половые органы и созданы условия (возможности) к половой жизни. Именно это должно быть положено в основу выбора тактики и пола при проведении лечения (а не хромосомный пол). Это подтверждается и современной проявляющейся тенденцией к транссексуализму.
Основные направления при лечении дисгенезии гонад: хирургическая коррекция соматических аномалий развития; мероприятия по коррекции низкого роста; формирование вторичных половых признаков; психотерапевтические воздействия; заместительная гормональная терапия. При проведении лечения должна тщательно соблюдаться деонтология в аспекте правильных взаимоотношений с больными, их родителями и всеми окружающими. Многие вопросы должны обсуждаться и согласовываться только с больными, особенно при достижении ими половозрелого возраста. При синдроме Шерешевского-Тернера, когда диагноз устанавливается сразу после рождения, составляется план и намечаются сроки хирургических корригирующих вмешательств по устранению аномалий соматического развития (пороков костной, сердечно-сосудистой и других систем). Этот этап лечения выполняется детскими хирургами. Следующей важнейшей задачей является стимулирование роста при его задержке, что следует проводить как можно раньше. С этой целью рекомендуются гормоны щитовидной железы, тиреоидные препараты (тиреоидин по 50-100 мг, тиреокомб по 50-100 мг, трийодтиронин по 20-25 мкг, лиотиронин по 20 мкг и др.) и анаболические гормоны (метиландростенолон по 0,1 мг/кг в сутки, нероболил по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц, ретаболил по 1 мл 1 раз в 3 месяца). Они применяются курсами по 4-5 месяцев с 2-3-месячными перерывами. Для стимуляции роста проводится также инсулинотерапия (2-10 ЕД в сутки) курсами по 2 месяца 2 раза в течение года. С этой же целью могут использоваться также факторы роста (соматомедины и факторы роста с инсулиноподобной активностью). Такое лечение проводится до 13-15-летнего возраста пациентов. Этот этап осуществляется под контролем эндокринологов, в процессе которого особенно важной является оценка процессов окостенения.
Своевременное решение вопроса о сроках гонадэктомии является весьма актуальным по следующим соображениям: в связи с потенциальной бластоматозной активностью дисгенетических гонад такие больные составляют группу повышенного риска в онкологическом аспекте; гонадэктомия, по-видимому, должна предшествовать циклической гормональной терапии половыми стероидными гормонами. Гонадэктомия широко используется при синдроме Шерешевского-Тернера и при «смешанной» форме дисгенезии гонад, особенно с кариотипами 45 Х0, при наличии в кариотипе Y-хромосомы или ее фрагментов. Решение этого вопроса осуществляется совместно с урологами и генетиками.
Очередным этапом являются индукция и развитие первичных и вторичных половых признаков. Вначале (с 13-15 лет) назначаются эстрогенные препараты курсами по 20-21 дню с 6-7-дневными перерывами, продолжительностью от 6 месяцев до 2 лет. Преждевременное применение эстрогенов приводит к окостенению эпифизарных костей и задержке роста. Поэтому отдельные авторы рекомендуют начинать их использование с 16-17 лет, что, видимо, не совсем оправданно в плане развития первичных и вторичных половых признаков. Однако половые стероидные гормоны могут назначаться и с 11-12 лет больным с наклонностью к гигантскому росту для его остановки (при чистой и смешанной формах ДГ). Под контролем ТФД, УЗИ и других методов обследования оценивается эффективность эстрогенных соединений (рост матки, молочных желез, состояние слизистых, появление менструальноподобных кровотечений и др.) для перехода на циклическую гормональную терапию. Эстрогенные препараты назначаются парентерально, перорально (фолликулин, этинил-эстрадиол, премарин, синопаузе, димэстрол и др.). Своевременный переход на циклическую гормональную терапию с применением гестагенов для имитации II фазы цикла является необходимым и для профилактики гиперпластических процессов в гормонально зависимых органах (матке и молочных железах). Одновременно рекомендуются комплекс витаминов по фазам цикла (С, В, Е, фолиевая кислота и др.), а также физиотерапевтические процедуры с целью улучшения кровоснабжения органов малого таза, электроанальгезия, иглорефлексотерапия, седативные средства.
При развитии вторичных половых признаков (спонтанных или индуцированных) показана только заместительная циклическая гормональная терапия с имитацией фаз цикла (микрофоллин, прегнин и др.); проводится независимо от формы дисгенезии гонад. Она способствует устранению психопатологических состояний, улучшению общего состояния, нормализации работоспособности и ликвидации других психоэмоциональных, вегетососудистых и обменно-эндокринных нарушений. Терапия также предусматривает профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, характерных для гипоэстрогенемии. В процессе гормональной терапии должен проводиться динамический контроль (ТФД, УЗИ, цитология и др.). Осложнения при заместительной гормональной терапии (мастопатия, миома матки, гиперплазия эндометрия) устраняются увеличением гестагенного компонента. Заместительная гормональная терапия проводится на протяжении длительного времени, возможно, в течение всего детородного периода.
Прогноз при дисгенезии гонад в аспекте восстановления специфических женских функций неоднозначен. Таких больных следует относить в группу абсолютного риска по бесплодию. Если в отдельных случаях при чистой форме ДГ и возможно достижение даже овуляторных процессов, то терапия по поводу бесплодия вряд ли должна проводиться, поскольку вероятность рождения здоровых детей у таких больных весьма низкая. В случае возникновения у них беременности должно проводиться тщательное медико-генетическое обследование.
Этиология Дисгенезия гонад, как и большинства врождённых аномалий, обусловленных генетическими и эмбриотоксическими факторами, неясна.
Патогенез: хромосомные аномалии в виде изменения нормального числа половых хромосом или структуры одной из них могут возникнуть на разных этапах раннего эмбриогенеза и вызвать нарушение половой дифференцировки. Гонада требует для своего развития двух половых хромосом (XX - яичник, XY - яичко). При кариотипе ХО, мозаике XO/XY или деформации одной Х-хромосомы типична агенезия гонад, принимающих вид недифференцированного гонадального тяжа, иногда с присутствием в нем недоразвитых овариальных или тестикулярных элементов. Агенезия гонад может сопровождаться нарушениями соматического развития и низкорослостью - синдром Шерешевского - Тернера (смотри полный свод знаний Тернера синдром) или протекать без соматических аномалий - «чистая», или «истинная», агенезия; у одного и того же индивидуума может обнаруживаться дисгенетический тестикул на одной стороне и недифференцированный тяж на другой - смешанная, или асимметричная, форма Дисгенезия гонад. Предполагают, что эмбриональное яичко действует продуктивно или выделяет два нестероидных инкрета, соответственно вызывающих развитие производных мезонефрального (вольфова) протока: придаток яичка, семявыносящий проток, семенные пузырьки и редукцию производных парамезонефрального (мюллерова) протока: матка, маточные трубы, верхняя часть влагалища. Нарушение эмбриональной функции яичек тормозит развитие мужских и инволюцию женских половых органов; в дальнейшем дефект стероидогенеза в яичках ведёт к развитию евнухоидной формы дисгенезии яичек (смотри полный свод знаний Псевдогермафродитизм). Это заболевание, также как «истинная» агенезия гонад, может развиться без явной хромосомной аномалии. В период полового созревания возможно возрастание андрогенной активности дисгенетических яичек с усилением вирилизации (смотри полный свод знаний), что приводит к развитию андроидной формы Дисгенезия гонад Помимо вышеуказанных клин, форм, описана «стероидная» форма Дисгенезия гонад у мужчин (по типу синдрома Шерешевского- Тернера), преимущественно с кариотипом 46,XY/45,X. При кариотипе XXY, XY/XXY, XXYY и другие гонада дифференцируется в яичко и формируются мужские половые органы. Однако избыток генетического материала (лишние хромосомы) приводит к дисгенезии семенных канальцев, проявляющейся в пубертатном периоде синдромом Клайнфелтера (смотри полный свод знаний Клайнфелтера синдром). Позднее проявление Дисгенезия гонад. свойственно и больным с хромосомным набором XXX, когда атрофия яичника наступает в юности. Как и при других хромосомных аномалиях, избыток генетического материала часто ведёт к умственной отсталости.
Точной статистики Дисгенезия гонад не существует, она основывается на изучении отдельных хромосомных аномалий у лиц с обнаруженными при массовом обследовании населения изменениями полового хроматина (смотри полный свод знаний). Частота хромосомных аномалий у новорожденных девочек составляет 0,15% (0,13% - с двумя половыми хроматинами; 0,02% - без полового хроматина). У новорожденных частота 45,X индивидуумов -0,04%, 47,XXY - 0,13%. При первичной аменорее хромосомные аномалии встречаются в 40% случаев. При азооспермии и выраженной олигоспермии у мужчин в 20% случаев обнаруживается половой хроматин.
По патогенетическому принципу выделяют три основные формы врождённых нарушений половой дифференцировки: агенезия гонад, овариальная и тестикулярная Дисгенезия гонад
Сохранение в одном организме элементов мужской и женской половых желёз с расположением их раздельно с двух сторон или совместно в обеих гонадах (ovotestis) наблюдается при истинном гермафродитизме (смотри полный свод знаний).