Значение her2. Иммуногистохимическая диагностика рецепторного статуса рака молочной железы (PR, ER, ki67, Her2 neu)
В настоящее время для выбора оптимальной лечебной тактики, выбора адекватного лекарственного лечения (антиэстрогены, антроциклиновые антибиотики, Герцептин и т.д.) следует установить не только стадию рака (включая систему TNM), гистологический вариант и степень злокачественности, но и обязательно - фенотип. При раке молочной железы наиболее важными прогностическими показателями являются пролиферативная активность, экспрессия эстрогенов и прогестеронов и, безусловно, экспрессия белка HER2/neu (c-erbB-2). Последняя характеристика, по данным многих исследователей, не только позволяет оценить прогноз болезни, особенно при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, но и, что особенно важно, включить в лечебный комплекс новый патогенетический препарат «Герцептин» (транстузамаб) - высокоэффективный препарат направленного действия . Этот препарат представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток. Высокая эффективность Герцептина обусловлена на только иммуноопосредованной цитотоксичностью, но и непосредственным блокированием пролиферации, стимуляцией апоптоза, антиангиогенной активностью .
HER2/neu - тирозинкиназный трансмембранный рецептор из семейства ERBB, состоящего из четырех функционально связанных рецепторных молекул, играющих важную роль в клеточной дифференцировке, пролиферации, апоптозе. Под действием лигандов HER2/neu образует гетеродимеры с другими рецепторами данного семейства и регулирует работу соответствующих сигнальных каскадов . HER2/neu экспрессируется в небольшом количестве и в клетках нормальных тканей. Однако в процессе злокачественного роста происходит его гиперэкспрессия и/или амплификация кодирующего его гена, что доказывается только специальными методами исследования. Установлено, что онкопротеин c-erbB-2 суперэкспрессирован в 20-30% случаев инвазивного рака молочной железы .
Однако для использования Герцептина необходимо достоверно подтвердить наличие гиперэкспрессии или амплификации этого гена у каждой конкретной больной, поскольку в противном случае применение дорогостоящего препарата оказывается бесполезным.
Основным методом определения гиперэкспрессии HER2/neu в настоящее время является иммуногистохимический. Проведение иммуногистохимических исследований предъявляет высокие требования к отделению патологической анатомии. Необходимо иметь оборудование (проводящие аппараты, заливочные станции, микротомы высокого класса и др.), позволяющее получать качественный исходный материал и изготавливать тонкие парафиновые срезы, пригодные для иммуногистохимического исследования. Некачественный исходный материал и неправильная постановка иммуногистохимических реакций ведут к неправильной оценке результатов и тем самым - к неадекватному назначению или неназначению препарата.
Иммуногистохимическое исследование проводится на биопсийном и операционном материале, фиксированном 10%-м нейтральным формалином, забуференным фосфатным буфером, в течение 24 часов. Адекватность фиксации и проводки материала является важнейшим фактором получения достоверного результата иммуногистохимического исследования. Гистологическая проводка материала может осуществляться в ручном или автоматическом режиме с использованием проводящих аппаратов. После гистологической проводки материал заливается в парафин и затем готовятся срезы толщиной 4 мкм. Срезы монтируются на специальные высокоадгезивные стекла (Polysine, Histobond, Sialinised Slaid DAKO) и высушиваются в течение 18 часов при температуре 37°С.
Проведение исследования на цитологическом материале не допускается, т.к. количества материала недостаточно для правильной оценки. Следует подчеркнуть, что оценка результатов проводится только в инвазивном раке, т.к. структуры рака in situ, несмотря на выраженную гиперэкспрессию белка, учету не подлежат. Желательно использовать на гистологический материал опухоли, не подвергнутые предоперационной лучевой и/или химиотерапии, поэтому при планировании лечения с предоперационной терапией необходима толстоигольная трепанобиопсия и проведение иммуногистохимического исследования на этом материале. В случае отсутствия материала первичной опухоли возможна оценка гиперэкспрессии на метастатических лимфатических узлах, т.к. в метастазах герцепт-статус опухоли обычно сохраняется.
Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) в ручном режиме или с использованием иммуногистостейнера рекомендуется проводить с набором реактивов, готовых к употреблению - DAKO HerceptTest. Возможно также применение концентрированных антител к белку HER2/neu (c-erbB2) и детекционной системы EnVision (DAKO).
Для ИГХ определения гиперэкспрессии HER2/neu при использовании антител как в рабочем разведении, так и концентрированных антител, необходимым этапом является демаскировка антигена. Восстановление антигенной активности с помощью набора «HercepTest» проводится в водяной бане, в растворе Epitope Retrieval Solution (DAKO), pH 6,0 при температуре 95-99°С. Депарафинированные и регидратированные срезы погружают в чашку Коплина с подогретым буфером, помещают в водяную баню при температуре 95-99°С и инкубируют в течение 40 мин. Затем остужают стекла в буфере до комнатной температуры в течение 20 мин. и промывают промывочным буфером 2 мин.
Демаскировку антител можно также проводить в специализированном мини-автоклаве Retrival 2000 (Pick Cell) или в специальной кастрюле под давлением (DAKO) в соответствии с инструкцией к этим приборам в течение 20 мин. при температуре 121 °С или в микроволновой печке - 20 мин. при мощности 500-750 W.
После демаскировки антигена приступают непосредственно к постановке ИГХ реакции, подробно описанной в ряде методических рекомендаций . Стандартизация подготовки материала и самого иммуногистохимического исследования становится важнейшим фактором, определяющим достоверность полученного результата и адекватность назначения или неназначения препарата.
При использовании для исследования концентрированных антител применяется та же методика, только предварительно готовится рабочее разведение первичных антител с применением специального разбавителя антител (DAKO).
Исследование всегда проводится с обязательным использованием контрольных стекол с уже известным результатом для контроля правильности реакции и качества реагентов.
При оценке результатов реакции учитывается экспрессия только в инвазивном компоненте опухоли. Оценка результатов реакции проводится с помощью балльной шкалы оценки - 0, 1+, 2+, 3+, разработанной производителем теста и одобренной FDA.
0 - при полном отсутствии продукта реакции или выявлении его на мембранах менее чем 10% клеток опухоли (рис. 1),
1+ - при незначительном количестве продукта реакции на части мембраны более чем 10% клеток опухоли (рис. 2),
2+ - при умеренном количестве продукта реакции на мембранах более чем 10% клеток опухоли (рис. 3),
3+ - при наличии ярко выраженного продукта реакции на протяжении всей мембраны клетки при окрашивании более чем 10% клеток опухоли (рис. 4).
Оценка проводится с использованием светового микроскопа, в основном при увеличении объектива 10х и лишь в пограничных случаях 1+/2+ - объектива 20х. Если мы отмечаем реакцию более чем в 10% клеток при увеличении 20х, то такой результат оценивается как 1+.
Учитывается только мембранное окрашивание, и никогда не принимается во внимание наличие окрашенной цитоплазмы. Цитоплазматическое окрашивание может быть связано как с ошибками в подготовке материала или в постановке реакции, так и нарушением процессов транспорта и формирования рецепторов на клеточной мембране опухолевой клетки. Хотя в этом случае наличие цитоплазматической реакции представляет несомненный научный интерес для назначения лечения герцептином эта реакции не должна учитываться.
Герцепт-статус, оцененный как 0 и 1+, следует считать негативным, т.е. гиперэкспрессия белка и амплификация гена Her-2 отсутствуют. Герцепт-статус, оцененный как 3+, является позитивным, т.е. гиперэкспрессия белка и амплификация гена имеются. При герцепт-статусе 2+ по экспрессии белка на основании иммуногистохимической реакции нельзя уверенно судить об амплификации гена, поэтому требуется исследование, прямо выявляющее наличие или отсутствие амплификации. Таким методом является in situ гибридизация: при использовании флуоресцентной метки - FISH (флуоресцентная in situ гибридизация) и при использовании хромогенной метки - СISH (хромогенная in situ гибридизация) . Оба метода выполняются на срезах с того же образца (блока), на котором проводилось иммуногистохимическое исследование. Эти методы также чувствительны к условиям фиксации и проводки материала. При использовании FISH метода требуется специализированное дорогостоящее оборудование и наборы реагентов, выпускающиеся фирмами Dako и Vysis. Оценка наличия амплификации гена HER2/neu проводится путем подсчета сигналов, которыми помечен центромерный участок 17 хромосомы, и сигналов, метящих ген HER/neu. Если их соотношение больше 2, то это свидетельствует о наличии амплификации (рис. 5,6). При использовании CISH метода (тест-набор фирмы Zymed) используется зонд только к гену HER2/neu и проводится подсчет сигналов, метящих только количество копий амплифицированного гена. При количестве сигналов более 6 результат оценивается как положительный (рис. 7). При пограничных состояниях (3-5 сигналов) применяется дополнительно еще и FISH метод, позволяющий определить количество хромосом, поскольку в опухолевых клетках возможна как анеуплоидия, так и полиплоидия.
Таким образом, для эффективного назначения Герцептина больным раком молочной железы необходимо определение герцепт-статуса опухоли иммуногистохимическим методом и применение методов in situ гибридизации при наличии статуса 2+. Использование этих методов требует соответствующего оснащения патологоанатомических отделений и обучения врачей-патологоанатомов методике проведения и оценке результатов исследования. Иммуногистохимическое определение герцепт-статуса возможно только в крупных сертифицированных онкологических учреждениях, а применение методов in situ гибридизации - только в региональных центрах.
Авторы выражают благодарность Представительству и фармацевтической компании Hoffmann - La Roche в России за помощь в проведении этой работы.
Литература
1. Завалишина Л.Э., Франк Г.А.Морфологическое исследование HER2 статуса. Методика и атлас.// М.Media Medica. - 2006. 98с.
2. Dowsett M., Cooket., Ellis I. Et al. Asstssment of HER2/neu status in breast cancer: why, when and who?// Eur. J.Cancer.-2000.- Vol.36.-.P.170-176.
3. Harari D., Yarden Y.Molecular mechanism underlaying ErbB/HER2 action in breast cancer //Oncogene. - 2000 -Vol.19. - P.6102-6114
4. Jacobs T.M., Gown A.M., Yazjji H. et al. Comparison of Fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER2/neu in breast cancer. // J.Clin. Oncol. - 1999.- Vol.17, №7. - P.1974-1982
5. Mass R. The role of HER-2 expression in predicting responce to therapy in breast cancer // Semin.Oncol. - 2000 - Vol.27,Suppl.11. - P.46-52.
6. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et al Human breast cancer.Correlanion of replase and survival with amplification of HER2/neu oncogene. // Science.- 1987.-Vol.235. - P.177-182.
7. Walker R.A., Harris A.L., Balslev E. Immunohistochemistry and Breast Cancer. Diagnosis, Therapy and Prognosis.// Corporate Headquartes Denmark. - 2004. - 23p
Рак молочной железы представляет собой наиболее распространенную форму онкологической патологии у женщин. Заболеваемость раком молочной железы в России на конец 2011 года составила 45,2 случая на 100 тысяч женщин, занимая 20,4 % в структуре общей онкологической заболеваемости. Ежегодно в России выявляется более 57 тыс. новых случаев РМЖ. Корректный выбор пре- и постоперационной терапии, прогноз развития опухоли, оценка вероятности рецидива во многом опираются на исследование прогностических и предсказательных маркёров.
20,4 % в структуре общей онкологической заболеваемости занимает рак 20,4 % в структуре общей онкологической заболеваемости занимает рак молочной железы.
Что такое HER2?
Рецептор HER2 − один из наиболее значимых молекулярных маркёров при раке молочной железы (РМЖ). В нормальном состоянии рецептор HER2 располагается на поверхности многих клеток организма. Примерно у каждой четвертой женщины, больной РМЖ, количество этого белка в клетках опухоли повышено по сравнению с нормой. В основе увеличенной экспрессии лежит амплификация гена HER2/neu. Избыточное количество этого рецептора на поверхности раковых клеток свидетельствует о высокоагрессивной форме РМЖ.
Что такое высокоагрессивная форма РМЖ?
Злокачественное новообразование в молочной железе с амплификацией и увеличенной экспрессией гена HER2/neu. Опухоль данного типа ведет себя крайне агрессивно и быстро метастазирует в другие органы. Больные РМЖ с положительным HER2-статусом имеют плохой прогноз и низкую выживаемость (1-2 года с момента постановки диагноза). Заболеванию подвержены женщины в репродуктивном возрасте. Опухоль с положительным HER2-статусом не реагирует на традиционные линии химиотерапии.
Количество больных РМЖ с HER2-положительным статусом: HER2-положительный статус опухоли выявляется у 25-30% всех пациентов с РМЖ (около 15 тыс. новых случаев в год). В России около 90 000 тыс. женщин с РМЖ с положительным HER2-статусом. Из них выявлено и состоит на учете только 3 425 пациенток.
Кто должен пройти процедуру обследования?
Все женщины с выявленным РМЖ должны пройти проверку на определение HER2-статуса в клетках опухоли, поскольку этот статус крайне важен как для прогноза, так и для подбора адекватного лечения. Проверка статуса позволяет врачу с большей точностью определить, к какому из типов рака относится данная конкретная опухоль, уточнить диагноз и подобрать в индивидуальном порядке наиболее подходящее лечение. На сегодняшний день анализ дозы гена HER2/neu при метастатическом раке молочной железы рекомендован Европейским обществом онкологов как необходимый элемент исследования больного.
Почему важно знать HER2-статус опухоли РМЖ?
Положительный HER2-статус опухоли важен сразу с нескольких точек зрения:
Позволяет врачу оценить склонность опухоли к прогрессированию;
Определить реакцию организма на предложенное лечение.
Показано, что для пациентов с положительным HER2-статусом опухолей при химиотерапии неэффективно использование Метатрексата и Тамоксифена, а использование антрациклинов и платиносодержащих препаратов наоборот более эффективно, таксаны и ингибиторы ароматазы одинаково эффективны, вне зависимости от HER2-статуса опухоли. Анализ дозы гена HER2 позволяет узнать, имеет ли смысл назначать лечение Герцептином.
Что такое Герцептин?
Герцептин (Roche, Швейцария) является ярким представителем класса таргетных препаратов, на основе моноклональных антител, которые с высокойстепенью избирательности связываются с внеклеточной частью рецептора HER2. Благодаря этому действию поражение раковых клеток становится более направленным, адресным и щадящим по отношению к здоровым клеткам организма. После того как Герцептин блокирует HER2-рецепторы на поверхности раковой клетки, ее дальнейший рост прекращается и в ряде случаев наблюдается уменьшение опухоли. Кроме прямого антипролиферативного действия Герцептин способен вызывать уничтожение опухолевых клеток за счет реакции антитело-зависимой клеточной цитотоксичности. Использование Герцептина позволяет увеличить время до прогрессирования и общую выживаемость больных с гиперэкспрессией HER2/neu, преодолеть резистентность опухоли к цитостатическим препаратам и уменьшить дозу химиотерапии, и, как следствие, дает шанс продлить отпущенные болезнью годы жизни.
Установление HER2 статуса
В подавляющем большинстве случаев в основе увеличенной экспрессии лежит амплификация гена HER2/neu, для определения HER2-статуса опухоли мы предлагаем анализ дозы гена HER2/neu в клетках опухоли с помощью ПЦР в реальном времени. Данная технология имеет хорошую корреляцию с иммуногистохимическим (ИГХ) методом диагностики HER2-статуса опухолей (1). Кроме того, ПЦР в реальном времени является прекрасной альтернативой тест-системы на основе флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), которая была рекомендована Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (США) как стандартный метод диагностики HER2-статуса опухолей при прогнозировании течения РМЖ (2, 3).
Материал для исследования
Для анализа используется ДНК из ткани опухоли РМЖ, полученных во время биопсии или операции. Кроме того, для анализа может быть использована ДНК, выделенная из архивных образцов ткани опухоли РМЖ заключенных в парафиновые блоки.
Уважаемые посетители портала! В архиве медицинских консультаций за 13 лет есть большое количество подготовленных материалов, которыми Вы сможете воспользоваться.
с уважением, редакция
Раздел «медицинских консультаций» приостанавливает свою работу.
Спрашивает Галина :
Здравствуйте! Мне бы хотелось узнать как это понять "заключительный клин. д-з при выписке: Ca mammae sin pT1pNOMO G2 st I Er-100% Pr-60% HER2\neu-0 Ki-67-42% p53-0%". Приписали пить аксастрол.
Отвечает Филоненко Андрей Григорьевич :
Добрый день, Галина. Это следует понимать как «злокачественная опухоль левой молочной железы небольших размеров без изменений в лимфоузлах». Тут также написано что выполнена операция и опухоль полностью удалена. Еще тут написано, что клетки опухоли имеют рецепторы. Эстрогеновые (100% всех клеток), прогестероновые (60% всех клеток), Ki-67 (42%). И не имеют рецепторов типа HER2-new и p-53. Наличие рецепторов на клетках опухоли дает возможность дополнительно воздействовать на опухоль. В частности, наличие рецепторов к женским гормонам (эстрогену и прогестерону) позволяют использовать гормонотерапию. Аксастрол (анастрозол), который приписали, это и есть такое лечение. Аксатрол следует принимать в течение 5-ти лет.
Спрашивает Оксана :
Здравствуйте, доктор. Мне 43, РМЖ 2В на узи до биопсии 35на15мм, лу без изменений, на мамографии после биопсии65 на 30мм скопление микрокальценатов,КТ-до 45мм в диаметре, ЛУ множественные 5-10мм,признаков отдаленного метостазированя не видно. Пальпируется 1 лу. Постоянная ноющая боль и не большой отек груди.
Биопсия показала G-2,
HER 2new не гармонозависимая. Лечение предлагают:2 или больше ХТ до операции Доксорубицин,Доцетаксел. Герцептин после операции.
Очень хочется узнать Ваше мнение по поводу лечения.
Не нужен ли Гептрал сразу,и какие прогнозы в моей ситуации.
Отвечает Филоненко Андрей Григорьевич :
Добрый день, Оксана.
Довольно большая опухоль с наличием лимфоузлов в подмышке. HER 2new положителен. Возраст молодой.
Все эти моменты негативно влияют на прогноз. Тем не менее успешное лечение и стойкое выздоровление возможны. Лечение предстоит длительное и довольно сложное. От вас нужно лишь тщательно выполнять рекомендации лечащего врача.
В такой ситуации действительно есть смысл перед операцией провести несколько курсов химиотерапии. В последующем - операция, после операции - герцептин и продолжение химиотерапии. Так что все правильно.
Гептрал - это гепатопротектор. Насколько он сейчас показан, я без осмотра определить не могу, вам придется положиться в этом вопросе на лечащего врача.
Спрашивает Надежда :
Здравствуйте. У меня маме поставили диагноз рак груди Т4 N1M1, сказали,метастазы пошли в легкие и на шейный позванок. У нее на груди рана и она не затягивается,подскажите,что можно зделать. Врачи в Ташкенте сказали,что уже ничего не зделаешь,но на последней стадии не ходят,на сколько я знаю,а она ходит. Правдо сильно кашлеет (кашель мокрый) и я незнаю,что сделать,чем помоч,куда везти? Подскажите пожалуйста. Спасибо,жду ответа.
Отвечает Филоненко Андрей Григорьевич :
Доброго дня, Надіє. У мене немає сумніву, що діагноз встановлено правильно, і дійсно має місце остання стадія. Підтвердженням тому є рана, що не затягається та постійний кашель. При цьому не має значення чи здатна ваша мама самостійно пересуватися. Нажаль, втрачено дуже багато часу. Пухлина дуже велика, розповсюджена, і протипухлинне лікування наразі дійсно неможливе. Необхідний догляд за раною (перев’язки, боротьба з кровотечею, боротьба з інфекцією та запахом), симптоматичне лікування проти кашлю та покращення дихання (якщо в порожнині плеври рідина - пункція), обов’язково знеболююче лікування (таблетки трамадол, пластирі з фентанілом). Везти нікуди вашу маму не слід, все це слід робити вдома.
Спрашивает Ксения :
У моей мамы рак придаточной молочной железы....опухоль под мышкой очень плотная...ей уже сделали 4 химиотерапии...опухоль не уменьшилась..сейчас назначили облучение..2 месяца...это не вредно так долго????и еще вопрос могут ли появиться метостазы после химии?когда мы обращались к врачу..метостаз не было
Отвечает Небесный Евгений Васильевич :
Здравствуйте! Может быть, Вы имеете в виду рак добавочной доли молочной железы? Уточните вопрос. Вообще-то, если я Вас правильно понял, матери должно было стать легче. Просто сейчас изменились взгляды на методы лечения рака МЖ. Выживаемость (извините за грубое слово) больных что после оперативного лечения, что после консервативного почти одинаковая. Поэтому сейчас не принято широко оперировать рак молочной железы. Иногда химиотерапия и облучение используются как начальный этап лечения перед операцией. Метастазы могут быть и после химии. Но иногда увеличение и отёк ткани вокруг опухоли – это просто реакция организма на лечение. Если я что-то не так объяснил, повторите вопрос более конкретно.
Спрашивает Анастасия :
Добрый вечер!30,07,13 мне сделали операцию Радикальная резекция лев,молочной железы с пластикой встречным лоскутом.Инфильтративный протоковый рак 2 ст,злокачественности,опухолеваго роста нет и в л/у mts рака нет. Заключительный диагноз С50.2 С-ч верхневнутреннего квадранта левой молочной железы,
pT1 N0 M0 G2,1st.
Гистологическое исследование: ER-отрицательно,HER-отрицательно,PR-70% слабая экспрессия,KI-95%.
После операции я прошла 2 курса химиотерапии(циклофосфан, фторурацил,доксорубицин),сейчас заканчиваю облучение на линейном ускорителе.
У меня несколько вопросов
1)какой процент выживаемости,может ли развится рецидив,есть ли у меня шанс на плоное выздоровление?
2)По началу мой химиотерапевт сказал что сделает курс из 4 химий а после сказал что 6, на вопрос почему при первой стадии так много курсов и такие сильные припараты мне капают говорит так надо? Можно ли сменить на другие более щедящие и пройти всего 4 курса,мне всего 27 лет и хотелось бы еще родить!!!
3)Нужно ли мне гормональное лечение по результатам гистологии?
Отвечает Филоненко Андрей Григорьевич :
Добрый день
1) Процент выживаемости в вашем случае достаточно высок. Более 90% таких пациенток живут дольше 5-ти лет. Конечно, скорее всего вы при правильном лечении полностью излечитесь. К сожалению, застраховаться от рецидива невозможно.
2) Схема FAC является стандартной при такой опухоли. Доктор настаивает на 6-ти курсах скорее всего из-за того, что опухоль оказалась очень агрессивной (KI-95%) и не имеющей рецепторов к эстрогенам. Рекомендую вам соглашаться на 6 курсов.
3) Показания к гормонотерапии в случае наличия рецепторов только к прогестерону (ваш случай) четко не определены. Возможно, есть смысл переделать иммуногистохимическое исследование. Я бы гормонотерапию назначил.
Спрашивает Яна :
Расшифруйте пожалуйста диагноз: "Cr правой молочной железы st III б. Мтс в кости(T4N1M1), легкие(Th 12), 2кл.гр"
Отвечает Филоненко Андрей Григорьевич :
Добрый день, Яна. Расшифровываю: Имеет место злокачественное новообразование (рак) правой молочной железы с метастазами в кости и легкие. Th 12 – это грудной 12-й позвонок. Очевидно, именно там найдено проявление метастаза опухоли. Более подробно про рак молочной железы можно прочитать тут: http://www.cancer.ic.ck.ua/index_4_3.htm st III б и T4N1M1 – это характеристика распространенности процесса. Почитать подробно про классификацию TNM и вообще про стадии можно тут: http://www.cancer.ic.ck.ua/index_2_8.htm 2 кл гр (клиническая группа) – обозначает, что показано специальное противоопухолевое лечение. Более подробно про клинические группы – тут: http://alloncology.com/enciclopedia/0/12/.
Спрашивает Наталья :
Добрый день! Подскажите пожалуйста. Моей маме поставили в городе Луцк диагноз рак молочной железы 2 степень Б и нашли фибриому матки. Назначили минимум 4 или 6 химиотерапии и потом операция (врач сказал, что грудь удалят полностью). К химиотерапии сказали будут готовить 4 дня прокалывать какие-то уколы. Почему 4 дня я не поняла, я знаю, что химия в Киеве делается 1 день. Может врач чего-то не договаривает? Подскажите, пожалуйста, с такой степенью на сколько существует вероятность вылечить маму? Какова методика лечения? Может приехать в Киев на консультацию и лечение? Маме 66 лет.
Спасибо.
Отвечает Титенко Эдуард Васильевич :
Добрый день. Скорее всего,4 дня подготовки к химиотерапии,учитывая возраст мамы,будут включать препараты для поддержания сердечно-сосудистой системы и функции печени,также может быть проведена антиэстрогенная терапия,учитывая наличие фибромиомы матки.Степень 2Б дает высокий процент излечения Методика лечения при такой стадии такая:4курса предоперационной химиотерапии(неоадьювантной),затем операция(к сожаленью без полного удаления груди не обойтись,во избежания рецидива),затем 6курсов послеоперационной химиотерапии,лечение может быть дополнено лучевой терапией,но это все решается после операции.Стандарты лечения одинаковые во всех онкодиспансерах,так стоит ли ехать в Киев-решать вам.
Спрашивает Нина :
Здравствуйте! Большое спасибо вам за полезный сайт.
Буду благодарна, если с вашей помощью глубже пойму проблему.
Мне 55 лет.
Проведена месяц назад операция по удалению правой груди и лимфоузлов.
Инвазивная дольковая, частью протоковая карцинома(М8522/3)
солидного строения G3 с метастазом в 1 лимфоузел.
ЭР - "+++" выражен.позитивная реакция
ПР - " - " негативная реакция
С-еrbB2(HER2/new) - "+" негативная реакция
Ki67 - 40%
прошла 20 сеансов лучевой терапии
но есть сомнения о химиотерапии в связи с ее токсичностью
какое лечение обычно показано в таких случаях и какие препараты могут облегчить его прохождению(тошнота и пр.)
есть ли какие-то рекомендации по питанию?
Благодарю за ответ.
Отвечает Филоненко Андрей Григорьевич :
Нина, добрый день. По поводу специального (противоопухолевого) лечения: при выявлении во время операции пораженных опухолью лимфоузлов (как у вас) проведение химиотерапии значительно улучшает шансы полного излечения (примерно вдвое). Иначе говоря, вероятность продолжения опухолевого роста без химиотерапии в вашем случае вдвое выше, чем если химиотерапию провести. Решать вам. В вашем случае показано проведение 4-6 курсов химиотерапии с применением антрациклинов. В дальнейшем – гормонотерапия в течение пяти лет. Для уменьшения побочных действий используют так называемые лекарства сопровождения. Врач, который будет вас лечить в период химиотерапии, обязательно вам назначит их и все расскажет.
Спрашивает Светлана :
В июне 2011г у меня была операция протоковый РМЖ(левая),
РЭ-5%, РП-60%, HER2\Neu 1+. До операции было две красных химии, после - шесть желтых. Сейчас принимаю тамоксифен. Чувствую себя не плохо,обследуюсь каждые 3 месяца.
Вопросы:1.Нужно ли менять на другое лекарсво.
2.Почем HER2\Neu 1+(Слабо агрессивная)хуже, чем 3+.
2.Какой прогноз на выживаемсть. Я читала, что даже при трижды негативном чере 3года % выживаемости увеличивается. Спасибо
Отвечает Филоненко Андрей Григорьевич :
Добрый день, Светлана.
1. Выбор лекарства для гормонотерапии зависит от возраста (точнее, от наличия менопаузы) на момент начала лечения. Тамоксифен используют в тех случаях, когда менопауза на момент начала лечения не наступила. Думаю, что ваши назначения учитывали этот момент, поэтому ничего менять ненужно. Наилучшие результаты лечения получаются в случае приема тамоксифена в течение 5-ти лет.
2. При HER2\Neu 1+ прогноз не хуже, чем 3+. По крайней мере я таких данных не знаю.
3. Действительно, чем больше времени без рецидива прошло с момента окончания лечения, тем больше вероятность что рецидива не будет вообще. Поэтому прогноз в вашем случае хороший.
Спрашивает Елена :
У моей мамы рак левой молочной железы ст 3 Б что это значит и есть ли надежда на выздоровление после операции или чем можно поддерживать организм после операции
Отвечает Филоненко Андрей Григорьевич :
Добрый день, Елена. Стадия 3Б означает, что опухоль существует у вашей мамы как минимум 10 лет (скорее всего реально –гораздо дольше), и на момент обращения достигла больших размеров и/или распространяется на соседние с молочной железой структуры. Поэтому, скорее всего, лечение будет начато не с операции, а с лекарственного лечения (химиотерапии). Ближайшая задача – уменьшить размеры опухоли. Отдаленная задача – облегчить (а может и вообще сделать возможной) операцию. В последнее время концепция лечения распространенного рака молочной железы меняется. Вместо стремления к излечению, на первое место выходит стремление к продлению жизни и улучшению качества жизни для пациента с опухолью.
Спрашивает Ника :
Здравствуйте. У мамы РМЖ. Проведена полная мастэктомия правой груди. Опухоль гормонозависима. Прописали тамоксифен, но после 3 месяцев приема препарата определили гиперплазию эндометрия матки. Врач предлагает заменить тамоксифен на фарестан. Но у фарестана противопоказание - гиперплазия эндометрия.
Возникают следующие вопросы:
1. Правильно ли прописывают фарестан?
2. Возможно ли избавиться от гиперплазии эндометрия без выскабливания?
Буду очень признательна за ответ, так как мама живет в маленьком городке и ездить постоянно консультироваться с врачом в область не всегда может, да и фарестан найти не так-то легко.
Отвечает Бабик Андрей Иванович :
Добрый день. 1) фарестон прописывали правильно 2) в этом случае надо переходить на следующую линию гормонотерапии - ингибиторов ароматазы 3) почему вы все эти вопросы не задаете лечащему врачу? В кабинетах все молчат, как в рот воды набравшие, а потом дома, у клавиатур компьютеров, всех осеняет вдохновение, и начинают писать "интернетным" врачам!
Спрашивает Наталья :
Дается ли инвалидность при раке молочной железы, если отрезали грудь?
Отвечает Медицинский консультант портала «сайт» :
Здравствуйте, Наталья! Инвалидность устанавливается не по медицинскому диагнозу, а по тем изменениям, которые заболевание вызвало в организме больного. Вы можете рассчитывать на инвалидность в том случае, если в результате заболевания, операции или последующего лечения частично или полностью потеряли трудоспособность, способность самостоятельно за собой ухаживать. Женщинам после операции по поводу рака молочной железы нередко дают инвалидность 2 группы на 1 год – на период химиотерапии или лучевой терапии (поскольку эти виды лечения серьезно влияют на трудоспособность больного). По окончании этого срока группу снимают (опять же, при отсутствии показаний для продления). Берегите здоровье!
Спрашивает светлана :
Скажите пожалуйста не противопоказано ли лечение иной би то ром ароматазы-аксострол-если у меня ме те ста зы в кости после лечения в 2006 -2007 году протоковой карциномы (мастэктомия левой груди)? Ведь ак со ст рол разрушает сам костную ткань а у меня и так сильные проблемы с костями-компрессионный перелом 3 по звонка и в тазобедренном суставе метастазы остео ли ти ческие. Обнаружились метастазы в 2012 году прошла химию и лучевую. Болевой синдром уменьшился значительно. Но насчет гор мо но терапии я сама спросила врача недавно и она вы писала ак со ст рол. Опухоль была экс тр о ген зависимая. 4 года лет пила фемару и при возобновлении цикла кололи диферелин. Сейчас мне 41 год
Отвечает Филоненко Андрей Григорьевич : Марьяна :
Здравствуйте! Хотелось бы узнать Ваше мнение по поводу проводимого лечения.
В декабре у меня обнаружили уплотнение в груди,
21 января прооперировали - Дз: умереннодифференц. протоковая карцинома с лимфоидной инфильтрацией стромы.
Т1N0М0, G2
ИГХ: триплнегативный (ЕР,ПР,Неr2 - отриц), кi67-50%.
5 февраля - квадрантэктомия с удалением клетчатки и ЛУ, гистология-срезы и лу -чистые.
Сделали в областной клинике пересмотр стекол, немного уточнился ДЗ: медуллярная карцинома
На сегодняшний день - прошло 3 недели после операции, наш городской врач предлагает начинать Лучевую терапию - 6 курсов, потом ХТ - доксорубицин+паклитастел - 6 курсов.
В областном противоопухолевом центре - другой вариант лечения:
4 курса через 21день ХТ: паклитастел 300м+карбоплатин 450м, после этого Лучевая на прооперированную грудь
в первом варианте смущает то, что лучевая назначается перед химией,
во-втором варианте - то что схема препаратов не такая как во многих случаях, прочитанных в интернете.
Ваше мнение - какое лечение будет максимально эффективным и правильным?
Спасибо вам заранее за ваши советы и объяснения, очень жду ответ, нужно начинать лечение, хочется сделать правильный выбор.
Отвечает Филоненко Андрей Григорьевич :
Добрый день, Марьяна.
Я считаю, что облучать нужно сразу. Идеал – это сочетание облучения и химиотерапии, но такое сочетание обычно плохо переносится пациентами.
Что касается выбора схем химиотерапии, то проблема в том, что нет единого подхода к послеоперационному лечению трипл-негативного рака молочной железы. Первый вариант (таксан + антрациклин) действительно известен больше, т.к. активно используется при любых вариантах рака молочной железы. Второй вариант (использование препаратов платины + таксаны) используется только при трипл-негативном варианте, но тоже достаточно известен. В настоящее время исследования продолжаются, и какой вариант лучше, сказать пока невозможно.
Спрашивает Лилия :
Здравствуйте, 39 лет, 17.10.12 мне сделана операция по Маддену, расшифруйте, пожалуйста, мой диагноз pT2N1M0, 2B ст., в 3 из 8 л.узлов mts c-r. ER-90%, PR-40%, HER +1, KT67- 40%. После операции через месяц назначена л.терапия 18 сеансов, после неё через 2 нед. - 6 курсов "красной" химии. После 9 дней облучения на шее ближе к ключице появился шарик, похожий на восп.лимфоузел, затем через два дня похожий "шарик" под мышкой. Врачам показываю, потрогают и молчат..... Заранее спасибо за ответ. Дети маленькие, очень хочется жить....
Отвечает Филоненко Андрей Григорьевич :
Добрый день, Лилия. «Шарики», о которых вы говорите, могут быть опухолевыми очагами. Это значит, что еще до операции в этих участках могли быть микроскопические опухоли, которые теперь подрастают. Эта информация – пока только предположение. Чтобы внести ясность, может понадобиться гистологическое исследование «шариков». Врачи молчат, потому что боятся, что такие «шарики» могут быть еще и в других местах, в других органах. Я думаю, пока лечение следует продолжать по намеченному плану. Позже обязательно будут внесены изменения. Рекомендую вам максимально точно выполнять назначения ваших врачей, это единственный способ для вас сделать все, что в ваших силах, чтобы у ваших детей была мама.
Ниже приводится информация о тестах на HER2 и раке груди. HER2 – это белок, который может влиять на рост раковых клеток. Данную информацию следует читать, обладая сведениями о раке груди и о трастузумабе (Герцептине®). Мы надеемся, что здесь вы найдете ответы на вопросы о тестах на HER2 и раке груди.
- Рак груди с наличием HER2
- Герцептин и ранний рак груди
- Герцептин и вторичный рак груди
- HER2 и гормональная терапия
- Тесты на HER2
- Доступность тестов на HER2
Рецепторы – это определенные белки, которые есть на оболочке клеток или внутри их. Другие белки или химические соединения, которые есть в теле, могут прикрепляться к этим рецепторам, чтобы провести изменение внутри клетки (например, спровоцировать ее восстановление или воспроизводство).
Факторы роста – это химические соединения, которые прикрепляются к рецепторам и стимулируют рост клеток.
HER2 – это белок, который находится на оболочке некоторых раковых клеток. Он создается специальным геном, который называется ген HER2/neu. HER2 является рецептором для определенного фактора роста, который называется человеческим эпидермальным фактором роста, который естественным образом существует в человеке. Когда человеческий эпидермальный фактор роста прикрепляется к рецепторам HER2 на раковых клетках груди, он может стимулировать рост и деление этих клеток.
Некоторые раковые клетки груди могут иметь намного больше рецепторов HER2, чем другие. В этом случае, опухоль определяется как HER2-позитивная. Считается, что у одной из пяти женщин с раком груди опухоль является HER2-положительной.
HER2-позитивный рак груди
HER2-позитивные опухоли растут быстрее, чем другие виды рака груди. Знание того, что рак является HER2-позитивным, может повлиять на выбор способа лечения. Препарат, который называется трастузумаб (известен также, как Герцептин®) был разработан для лечения HER2-позитивного рака груди. Он является разновидостью моноклонального антитела. Моноклональные антитела воздействуют на определенные белки в теле.
Герцептин прикрепляется к протеину HER2 и не дает человеческому эпидермиальному фактору роста достичь раковых клеток груди и стимулировать их рост. Герцептин эффективен только в случае, если у человека высокий уровень белка HER2.
Герцептин и ранний рак груди
Недавнее исследование предполагает, что Герцептин показан женщинам с ранним раком груди для уменьшения риска повторного возникновения рака. Известно, что химическая терапия и/или гормональная терапия могут уменьшить этот риск. Ряд исследовательских испытаний подразумевал использование Герцептина вместе с химической терапией (и сравнение результатов с использованием только химической терапии) для определения последующего снижения риска повторного возникновения рака. Результаты испытаний многообещающи; рак возникал снова у вдвое меньшего числа женщин, когда Герцептин применялся вместе с химической терапией.
Герцептин был лицензирован для применения в случае раннего рака груди в 2006 году в Великобритании. Национальный институт клинического совершенства, который проводит курсы по предотвращению и лечению, опубликовал руководство по применению Герцептина женщинами с HER2-позитивным ранним раком груди в июле 2006 года. В соответствии с руководством, Герцептин следует считать возможным методом лечения после хирургического вмешательства и дополнительной химической и радиотерапией. Руководство рекомендует применять Герцептин каждые три недели в течение года.
HER2 и гормональная терапия
Гормональная терапия может замедлить или остановить рост раковых клеток груди. Это происходит путем изменения уровня определенных женских гормонов, которые естественным образом производятся телом, или недопускания поглощения гормонов раковыми клетками.
Гормональная терапия эффективна в случаях, когда у женщины раковые клетки имеют рецепторы для эстрогена и/или прогестерона. Они определяются, как эстроген- или прогестерон-позитивные. Существует множество различным видов гормональной терапии и они функционируют лишь немногим отлично друг от друга.
Предполагалось, что статус HER2 у женщины может влиять на эффективность того или иного вида гормональной терапии. Однако требуется проведения дополнительных исследований для подведения окончательных итогов.
Тест на HER2
Тесты могут проводиться для определения наличия HER2-позитивного рака груди у женщины. Тесты могут быть проведены одновременно с первым этапом хирургического вмешательства. Могут использоваться образцы раковой ткани с предыдущих биопсий или хирургического вмешательства.
Два основных способа, которые применяются для тестов на HER2 – это иммуногистохимия и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH):
Иммуногистохимия
Иммуногистохимия может показать, сколько HER2-белка содержится в образце опухоли. Уровень HER2 оценивается от 0 до 3+
- 0 – 1+ означает, что HER2-белок присутствует в нормальном количестве, и результат - HER2-негативный
- 2+ означает, что HER2-белок присутствует в среднем количестве
- 3+ означает, что уровень HER2-белка выше нормы, и результат - HER2-позитивный.
Флуоресцентная гибридизация in-situ (FISH)
Если иммуногистохимия измеряет уровень HER2-белка в образце опухоли, то тест FISH измеряет уровень гена HER2/neu в каждой клетке. Этот ген отвечает за перепроизводство HER2-белка.
Для измерения результата FISH-теста нет числовой шкалы. Возможный результат:
- FISH-отрицательный – нормальный уровень гена, или
- FISH-положительный – чрезмерный уровень гена. Иногда это называется амплификацией генов.
Стандартизованное иммуногистохимическое исследование: рецепторный статус при раке молочной железы (PR, ER, ki67, Her2 neu). Выполняется только при наличии готового микропрепарата на предметном стекле и образца ткани в парафиновом блоке.
Синонимы русские
ИГХ-исследование (РЭ, РП, Her2/neu, Ki-67), иммуногистохимический анализ рецепторного статуса рака молочной железы.
Синонимы английские
IHC (ImmunoHistoChemistry) Test for Breast Cancer Receptor Status (ER, PR, HER2, Ki67), HER2 Overexpression by IHC, Estrogen Receptors, Progesterone Receptors, ER and PR Status, Estrogen and Progesterone Receptor Status.
Метод исследования
Иммуногистохимический метод.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Парафиновый блок с биоптатом образования молочной железы. Ткань первичной опухоли может быть получена с помощью толстоигольной биопсии, а также инцизионных и эксцизионных хирургических вмешательств. Для выявления метастазов на биопсию могут быть взяты ткани из стенки грудной клетки, регионарных лимфоузлов или отдаленных органов.
Общая информация об исследовании
Современные принципы и стратегии лечения рака молочной железы основываются, в том числе, на результатах оценки рецепторного статуса и пролиферативного потенциала опухолевых клеток. Клетки опухоли обладают способностью вырабатывать и располагать на своей поверхности специальные белки – рецепторы, стимуляция которых приводит к запуску клеточного деления и росту опухоли. Подобные рецепторы способны связываться с веществами, присутствующими в организме в норме и исходно никак не связанными с развитием злокачественного новообразования. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, для рака молочной железы имеет значение наличие на опухолевых клетках следующих рецепторов, различные комбинации которых называются рецепторным статусом:
Рецепторы к гормонам – эстрогенам и прогестерону (ER, PR ). Значительная часть опухолей молочной железы является гормонально-зависимыми, то есть их рост поддерживается и стимулируется эстрогенами и прогестероном. Опухоли с положительным гормональным рецепторным статусом хорошо отвечают на терапию аналогами гормонов (тамоксифен), которые блокируют соответствующие рецепторы – связываются с ними, но не вызывают активации внутриклеточных процессов и не дают рецептору впоследствии связаться с гормоном. Таким образом, исследование продукции опухолью ER и PR позволяет определить ее чувствительность к этим препаратам.
Рецептор второго типа к человеческому эпидермальному фактору роста (human epidermal growth factor receptor 2 – HER2/neu ). В клетках некоторых опухолей молочной железы имеет место повышенная выработка данного рецепторного белка, который, соединяясь с естественным фактором роста, запускает в опухолевой клетке процесс деления. Общее число пациенток с HER2-положительным раком молочной железы составляет от 15% до 20%. Определение HER2/neu имеет не только прогностическое значение (такие опухоли обычно прогрессируют быстрее и имеют более агрессивное клиническое развитие), но и позволяет оценить возможность применения таргетных лекарственных препаратов – моноклональных антител к рецептору HER2 – трастузумаб (герцептин), лапатиниб, пертузумаб. Кроме того, HER2-позитивные опухоли резистентны к тамоксифену.
Пролиферативная активность – показатель способности опухолевых клеток к неограниченному делению, которое является основным фактором биологической агрессивности опухоли. Процесс деления сопровождается появлением в клетке определенных белков, один из которых – Ki-67 . Он не продуцируется в клетках в состоянии покоя, что позволяет использовать его как маркер пролиферативной активности опухоли. Определение уровня Ki-67 имеет важное прогностическое значение, так как наибольшей пролиферативной активностью обладают опухоли из наименее зрелых и дифференцированных клеток.
Все указанные выше маркеры могут быть выявлены при иммуногистохимическом исследовании биоптата или операционного материала опухоли. Для анализа из готового парафинового блока с помощью специального микроножа нарезают тончайшие срезы, которые затем прикрепляют к предметным стеклам и красят рутинными красителями, чтобы было возможно отличить клетки друг от друга и от межклеточного вещества. Затем срезы на стеклах окрашиваются растворами антител, меченных флюоресцирующими метками, специфичных к одному из исследуемых рецепторов. Если в опухолевой клетке присутствует искомый рецептор, антитела связываются с ним и при просмотре стекла под специальным микроскопом можно увидеть флюоресценцию, что будет свидетельствовать о положительном результате теста. Кроме того, при просмотре среза врач-морфолог сможет увидеть, что окрашенный маркер располагается в ядре, клеточном веществе или на оболочке опухолевых клеток. Количество применяемых растворов с антителами соответствует количеству маркеров, которые исследуются в образце. Степень флюоресценции и процент клеток, в которых она есть, лежат в основе интерпретации результатов иммуногистохимического анализа и подробнее описаны в соответствующем разделе.
Для чего используется исследование?
- Для определения гормонорецепторного статуса и степени пролиферативной активности рака молочной железы для оценки прогноза и индивидуализации лечения, в том числе определения показаний для назначения таргетной терапии.
- По результатам детекции гормональных рецепторов определяется целесообразность использования антиэстрогенов, а рецептора HER2 – таргетных анти-HER2 препаратов. Выявленное отсутствие этих маркеров позволяет избежать назначения заведомо неэффективной терапии. Высокий индекс пролиферативной активности, а также негативность по рецепторному статусу по большей части являются показанием для добавления к лечению цитостатических препаратов.
Когда назначается исследование?
- При наличии гистологически верифицированного рака молочной железы - впервые выявленные, рецидивирующие и метастатические опухоли.
Что означают результаты?
При интерпретации результатов иммуногистохимического определения рецепторного статуса стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) в опухолях молочной железы следует оценивать не только процент окрашенных антителами клеток, но и интенсивность окрашивания. Оба эти параметра учитываются в шкале Allred, где процент позитивных клеток оценивается от 0 до 5 баллов, а интенсивность окрашивания от 0 до 3. Сумма двух показателей является итоговым баллом, по которому определяется позитивность опухоли по рецепторному статусу: 0-2 негативная, 3-8 позитивная. Общий балл 3 по этой шкале соответствует 1-10% окрашенных клеток и является минимальным позитивным результатом, когда назначение гормональной терапии может иметь эффективность.
Иногда рецепторный статус определяется исключительно по проценту клеток с окрашенными ядрами. В таких случаях NCCN рекомендует считать позитивными все опухоли, где есть более 1% позитивных клеток.
При интерпретации окраски на рецептор HER2/ neu учитывают только мембранное окрашивание (окрашивание клеточной оболочки), которое оценивают по шкале от 0 до +3:
результат 0 и +1 считается HER2-негативным;
2 – пограничный результат, при нем по данным иммуногистохимического исследования нельзя судить о наличии на поверхности клеток рецептора HER2-neu, необходимо проведение FISH- или CISH-исследования;
3 – положительный результат – таргетная терапия анти-HER2 препаратами будет эффективна.
Согласно классификации St. Gallen Consensus (2009), низким индексом пролиферативной активности считается уровень Ki-67 менее 15%, средним – 16-30%, а высоким – более 30%.
Что может влиять на результат?
- Качество предоставленных парафиновых блоков, опыт и квалификация врача-патоморфолога, так как иммуногистохимический метод не в полной мере стандартизирован и оценка его результатов в некоторой степени субъективна.
- Интерпретация результатов исследования должна проводиться исключительно врачом соответствующей специальности, приведенные данные об эффективности и целесообразности назначения определенных лекарственных средств в зависимости от результатов исследования носят исключительно рекомендательный характер и могут быть пересмотрены с учетом индивидуальных особенностей пациентки.
Важные замечания
- При неопределенном HER2/neu-рецепторном статусе (результат иммуногистохимического исследования 2+) рекомендуется выполнение FISH- или CISH-исследования, которые позволят выявить гиперактивацию гена, кодирующего этот рецептор. При недоступности этих исследований допускается повторное иммуногистохимическое исследование, но на другом образце опухолевой ткани.
- Существует несколько шкал оценки рецепторного статуса рака молочной железы, в лабораторном отчете должно быть указано, по какой именно проводилась оценка позитивности опухоли в данном исследовании, а также дана описательная характеристика количества позитивных клеток, особенностей окрашивания клеточных структур и морфологических особенностей клеток.
Гистологическое исследование биопсийного материала образования молочной железы
Цитологическое исследование пунктатов молочной железы
Определение HER2 статуса опухоли методом FISH
Определение HER2 статуса опухоли методом CISH
Кто назначает исследование?
Онколог, маммолог, онкогинеколог.
Литература
Dana Carmen Zaha. Significance of immunohistochemistry in breast cancer. World Journal of Clinical Oncology, 2014; 5(3): 382-392.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 3.2017 – November 10, 2017. Available at www.nccn.org.
Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 658-660.
В. Ф. Семиглазов, Р. М. Палтуев, В. В. Семиглазов, Г. А. Дашян, Т. Ю. Семиглазова, П. В. Криворотько, К. С. Николаев. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St. Galle- 2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов. Опухоли женской репродуктивной системы, 2015; 3: 43-60.