Лечение синдрома олбрайта. Синдром мак-кьюна-олбрайта - клиника, диагностика, лечение

Синдром Олбрайта – редкое заболевание, которое передает наследственным путем и проявляется поражением костной системы. Причиной этого становиться нарушение метаболизма кальция и фосфора. Он возникает из-за резистентности тканей к паратгормону, которые вырабатывают паращитовидные железы. Этот синдром часто сопровождает умственной и физической отсталостью в развитии.

Также этот симптом называют псевдогипопаратиреозом.

Впервые эту болезнь описывал ученый Олбрайт, в честь которого она и получила свое название.

Типы

Различают два типа псевдогипопаратиреоза в зависимости от уровня кальция в крови:

Первый по клинической картине очень поход на идиопатический гипопаратиреоз – пониженный уровень кальция и нечувствительность к паратгормону.
Второй показывает нормальный уровень кальция, поэтому называется псевдогипопаратиреозом.

Врачи отмечают, что одна форма болезни может перейти в другую. Иногда у членов семьи это заболевание может приобретать разные формы.

У мужчин эта патология вызывает нарушения репродуктивной функции, поэтому по мужской линии оно передается крайне редко.

Причины и развитие

Эта генетическая патология характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования.

Основная причина – врожденный дефект, который делает периферические ткани нечувствительный к паратгормону.

В зависимости от того, как и где нарушена метаболическая цепочка, различают два типа синдрома.

Признаки

Характерными видимыми признаками можно назвать:

низкий рост;
излишний вес;
высокий уровень глюкозы;
лунообразное лицо;
нарушения полового созревания.

Могут проявляться и следующие симптомы:

акромегалия;
аутоиммунные заболевания;
гинекомастия;
болезнь Иценко-Кушинга и др.

Больные часто жалуются на кровь в моче, постоянную рвоту, изменения в зубах, судороги. При осмотре видна подкожная , при чем кальцинаты могут изъявляться.

Часто у больных укорочены пальцы, деформируются эпифизы трубчатых костей, могут быть признаки лентикулярной катаракты.

Почти всегда такие больные отстают в умственном развитии.

Диагностика

Заболевание определяется у детей в возрасте от пяти до десяти лет. Врач получает характерную клиническую картину, выявляет большое количество аномалий в развитии скелета, наличие:

гипокальцемии;
гиперфосфатемии;
уменьшенного выделения кальция и фосфора с мочой;
повышенное содержание паратгормона;
резистенция почечных канальцев и др.

Лечение

Лечение заключается в различных препаратах кальция, которые подбираются специально, чтобы поддерживать гомеостаз в нормальном состоянии.

Также обязательно введение витаминов группы D, кальцитриола, оксидевита.

Индивидуально разрабатывается диета, которая ограничивает продукты с высоким содержанием фосфора и способствует формированию нормального уровня кальция в крови.

Если есть сопутствующие заболевания эндокринной системы, назначают также ряд гормональных препаратов, в качестве заместительной терапии.

Судороги устраняют с помощью глюконата кальция или раствора хлористого кальция.

Если подходить к лечению комплексно и правильно, оно может дать вполне благоприятный результат. Но каждый такой человек, даже если он вылечился и ведет нормальный образ жизни, прежде чем завести ребенка, должен пройти обследование у генетика для выявления рисков.

Книга: «Редкие неврологические синдромы и болезни» (В.В. Пономарев)

Глава 2. Болезнь Олбрайта

Болезнь Олбрайта (синонимы: псевдогипопаратиреоз, синдром Мартина-Олбрайта, наследственная остеодистрофия Олбрайта, синдром «яванской курицы») - редкое наследственное заболевание, характеризующееся невосприимчивостью клеток-мишеней к паратгормону (ПТГ), которое впервые описано швейцарским врачом Е. Martin и его американским коллегой F. Albright. Болезнь наследуется по доминантному типу или Х-сцепленному с полом. В зависимости от места генетического дефекта выделяют два типа болезни Олбрайта (БО). При первом типе нарушена структура белков-рецепторов к ПТГ, при втором наблюдается дефект фосфор-кальциевых систем клеточных мембран. Клиническими и общедоступными лабораторными методами обследования дифференцировать оба типа невозможно, однако первый тип БО может входить в синдром множественной невосприимчивости рецепторов клеток-мишеней к гормонам (тиреотропину, гонадотропину и др.) .

Вследствие нарушения фосфор-кальциевого обмена внутри клеток (при этом показатели уровня электролитов крови могут быть в пределах нормы) страдают практически все органы и системы организма, что приводит к развитию специфической клинической картины. Ведущими клиническими синдромами БО являются низкий рост, изменение соотношения длины пальцев стоп, нарушение развития зубной ткани, увеличение толщины костей черепа. На поражение других тканей указывают кальцинация структур головного мозга, хрусталиков, мягких тканей и кожи, выпадение волос. Поражение нервной системы при БО проявляется эпилептическими приступами, фокальными тоническими судорогами в лице или конечностях, умственной отсталостью .

Мы наблюдали редкий семейный случай этой болезни.

Больной В., 16 лет, поступил с жалобами на головную боль в затылочной области, периодические приступы онемения и тонических судорог в конечностях (чаще в ногах), иногда с их генерализацией и кратковременной потерей сознания, прикусом языка. Из анамнеза: родился в срок доношенным. С раннего детства отставал от сверстников в физическом развитии. С 12 лет без видимой причины начали повторяться приступы тонических судорог в конечностях, иногда с их генерализацией (1-2 раза в месяц). Принимал противосудорожные средства (финлепсин) без эффекта. Из ранее перенесенных заболеваний отмечает менингоэнцефалит в возрасте 2 года, в 15-летнем возрасте оперирован по поводу врожденной катаракты обоих глаз. Объективно: маленького роста (145 см), со слабо развитой мышечной системой, ихтиоз кожи. Артериальное давление 90/60 мм рт. ст., пульс 72 уд/мин, ритмичный. Отмечаются множественные диспластические признаки костно-суставной системы: равномерное увеличение черепа в объеме, усилен грудной кифоз, сколиоз в грудном отделе, частичная контрактура плечевых, локтевых, коленных, тазобедренных суставов, гипермобильность межфаланговых суставов кистей, значительное удлинение фаланг II пальцев и частичная синдактилия II-III пальцев стоп. Снижена память, интеллект, критика к своему состоянию. Зрачки широкие, слабо реагируют на свет, язык со следами прикуса. Парезов конечностей, менингеальных знаков нет, координация не нарушена. В течение дня периодически появляются кратковременные судороги в кистях (типа «руки акушера») и стопах. Положительные симптомы Хвостека и Труссо.

При обследовании: общие анализы крови и мочи без патологии. Электролиты крови: кальций 2,0 ммоль/л (норма 2,0-2,7 ммоль/л), калий 3,4 ммоль/л (норма 3,6-5,4 ммоль/л), натрий 132 ммоль/л (норма 80-140 ммоль/л), фосфор 1,0 ммоль/л (норма 0,8-1,4 ммоль/л). СМЖ: белок 0,6 г/л, цитоз 45 106 клеток/л.

Острота зрения на оба глаза 0,01 с коррекцией 0,3, глазное дно в норме. ЭЭГ: умеренные диффузные изменения по типу дезорганизации коркового ритма. КТ головного мозга: значительное увеличение толщины костей свода черепа, множественные симметричные кальцинаты в лобных долях, проекции базальных ганглиев, белом веществе головного мозга и мозжечке (рис. 16). Назначен допакин (450 мг/сут), на фоне которого приступы тетании в руках уменьшились, судорожные приступы не повторялись.

Рис. 16. КТ головного мозга В., 16 лет, с диагнозом БО: значительное увеличение толщины костей свода черепа, кальцинаты в проекции базальных ганглиев

Активно осмотрены старший брат и мать больного. При обследовании брата К., 19 лет, установлено, что он также отставал с раннего детства в физическом развитии. В возрасте 1-7 лет наблюдались редкие (до нескольких раз в год) генерализованные судорожные приступы, которые в последующем не повторялись. При объективном осмотре выявлены аналогичные диспластические признаки патологии костно-суставной системы, выраженные в меньшей степени: низкий рост (153 см), ихтиоз кожи, увеличение объема черепа, легкая контрактура плечевых и тазобедренных суставов, гипермобильность V пальца правой кисти, удлинение II пальца и синдактилия II-III пальцев стоп. При офтальмоскопии выявлено помутнение хрусталиков, врожденная катаракта. КТ головного мозга: значительное утолщение костей свода черепа, кальцинация базальных ганглиев. Электролиты крови в норме. Со слов матери, оба брата внешне похожи на ее отца, который умер в возрасте 53 года и также страдал эпилептическими приступами. У матери признаков болезни не выявлено.

Таким образом, при объективном осмотре, лабораторном и инструментальном обследовании братьев В. (16 лет) и К. (19 лет) наблюдались схожие клинические признаки БО: множественная ахондроплазия, врожденная катаракта, трофические расстройства кожи (ихтиоз), деменция, приступы тетании, генерализованные приступы. В обоих случаях при нормальном содержании электролитов в крови на КТ головного мозга обнаруживалась массивная кальцификация. Установлен доминантный тип наследования болезни. Представляет интерес наличие судорожных приступов у брата В., которые имели вторично-генерализованный характер, начинаясь с явлений тетании, что ранее не описано в литературе.
Самый характерный признак БО - приступы тонических судорог в конечностях (тетания) - связан с повышенной возбудимостью нервно-мышечного аппарата. Достаточно часто в клинической картине заболевания встречаются эпилептические припадки (абсансы, лобно-долевые, генерализованные судорожные). В их основе лежат как нарушения нормального электрогенеза в нервной системе из-за кальциевого дисбаланса, так и непосредственное раздражение мозга кальцинатами .

Дифференциальный диагноз БО проводят с болезнью Фара, для которой не характерно наличие ахондроплазии, первичным или вторичным гипопаратиреозом.

Этиологической и патогенетической терапии БО к настоящему времени не существует. К числу симптоматических средств лечения этой патологии относится назначение противосудорожных средств (препаратов вальпроевой кислоты или карбамазепинов), витамина D по 100-200 тыс. ед.

Таким образом, БО имеет специфическую клиническую картину и некоторый положительный лечебный эффект может быть достигнут под влиянием симптоматической терапии.

Синдром Олбрайта – это наследственное заболевание, включающее комплекс патологий эндокринной системы, кожи и опорно-двигательного аппарата. Иногда эту болезнь называют псевдогипопаратиреоз, наследственная остеодистрофия или же «синдром яванской курицы».

В 1942 году данная патология была впервые задокументирована американским врачом Фуллером Олбрайтом, занимавшимся исследованием эндокринной системы, в особенности – метаболизмом кальция.

Синдром Олбрайта встречается очень редко, примерная частота заболевания – 7,9 на 1 млн человек, при этом патология чаще встречается у женского пола.

Причины синдрома Олбрайта

Любая наследственная патология обусловлена негативными мутациями в генах, из-за чего возникают нарушения развития какой-либо системы организма, связанной с функционированием этих генов. Для болезни Олбрайта характерны мутации гена GNAS1, который кодирует специальный белок Gs – альфа. Этот белок напрямую связан с рецепторами паратиреоидного гормона (ПТГ). Наследование остеодистрофии Олбрайта связано с Х-хромосомой, что доказывается отсутствием наследования от отца к сыну и высокой частотой встречаемости болезни у женского пола.

Снижение активности белка GS-альфа приводит к тому, что ткани организма становятся нечувствительны к паратгормону. Кроме этого, в клетках нарушается синтез цАМФ, молекулы, выполняющей функцию посредника для распространения сигналов некоторых гормонов.

Симптомы

Брахидактилия при синдроме Олбрайта
Заболевание проявляется низкорослость
Лунообразная форма лица

В зависимости от причины патологии, выделяют несколько типов болезни. Псевдогипопаратиреоз, что характеризуется патологией клеточных рецепторов, связывающих паратгормон, выделяют в тип заболевания 1а. Для другого типа заболевания, 1b, характерно нарушение белков, связывающих рецепторы и ферменты между собой. Для псевдогипопаратиреоза 2 типа характерен острый недостаток цАМФ.

Вне зависимости от того, какой тип заболевания, болезнь Олбрайта характеризуется определенной общей симптоматикой. Из-за нарушения развития эндокринной системы у больных может наблюдаться увеличение паращитовидных желез. Тело может развиваться непропорционально из-за укорочения нижних конечностей, что приводит к заметной вплоть до карликовости (см фото выше). Пальцы рук тоже могут расти укороченными, что называется брахидактилией. Форма лица «лунообразная». Может возникать ожирение и остеопороз. Из-за нарушения развития опорно-двигательного аппарата может быстро развиться деформация позвоночника, появление ложных суставов и отсутствие подвижности в тех участках, где она должна быть естественным анатомическим образом.

Нередко у больных болезнью Олбрайта возникает синдром Иценко-Кушинга

У больных женского пола часто возникают нарушения разнообразные менструального цикла. Вкупе с этими нарушениями возникают такие патологии как и . Может развиться и такое заболевание как синдром Иценко – Кушинга, при котором вырабатывается слишком много глюкокортикоидов. Помимо этого, у больных синдромом Олбрайта выше шанс развития сахарного диабета.

Из-за неправильного развития костной ткани возникают проблемы с зубами, связанные с быстрым повреждением эмали. Из-за гипокальцемии существует высокий риск развития катаракты.

Для синдрома Олбрайта также характерная кальцификация мягких тканей из-за кальция, который высвободился из костей. Скопления кальция могут образовываться в почках, различных мышцах, на стенках кровеносных сосудов и в миокарде, что способно привести к сердечным осложнениям. В целом кальцинаты, даже находясь в подкожной клетчатке, способны поражать ткани вокруг себя, из-за чего образуются небольшие, но причиняющие дискомфорт язвочки.

Кроме вышеперечисленных изменений, на коже больного появляются пятна разного размера кофейного цвета (см. фото ниже).

Нарушение пигментации кожи (появляются коричневые пятна на теле похожие на родинку)

Помимо физических изменений, для болезни Олбрайта характерны симптомы нарушения умственного развития, например, отсталость умеренной степени выраженности, что тоже связано с уровнем кальция и фосфора в крови. У больных синдромом Олбрайта наблюдается замедленность психических процессов и моторики, а так же неврологические расстройства вроде страхов, высокой тревожности, нарушений сна.

Отдельным моментом в списке неврологических нарушений являются тонические судороги. Они могут возникнуть как сами по себе, так и из-за действия каких-либо раздражителей, например, стресса, изнуряющей физической работы, резкого изменения температуры и т.д.

Диагностика

Так как псевдогипопаратиреоз наследственное заболевание, то при наличии в родословной людей с подобной патологией, особенно близких родственников, необходимо проконсультироваться у врача – генетика, чтобы оценить риск рождения больного ребенка.

У новорожденного достаточно сложно сразу же диагностировать синдром Олбрайта, но в детском возрасте (5-10 лет), это уже становится возможным, так как проявляются все симптомы, характерные для болезни. Необходимо также провести ряд анализов, в частности, анализ крови, позволяющий определить уровень кальция, фосфора и паратгормона. По анализу мочи можно определить количество фосфора и цАМФ. Существует ряд специальных диагностических тестов, направленных на изучение чувствительности ткани к паратгормону. Рентгенодиагностика способна указать на изменения в скелете и Совокупность результатов анализов, физических и психических симптомов укажет, что это за болезнь и может ли это быть синдромом Олбрайта, так как похожая симптоматика может наблюдаться у таких наследственных заболеваний как синдром Шерешевского – Тернера.

Лечение синдрома Олбрайта

Очень важна как можно более ранняя диагностика псевдогипопаратиреоз, что приводит к быстрому началу лечения. Чем более оперативно начато необходимое лечение, тем меньше риск возникновения аномалий умственного развития. Обычно больные синдромом Олбрайта наблюдаются у нескольких специалистов:

гинеколог или уролог;
рентгенолог;
эндокринолог;
ортопед;
диетолог и т.д,

Это связано с комплексными симптомами патологии.

Медикаментозное лечение

Практически всегда больным назначают разнообразные препараты кальция, так как, в отличие от больных с истинным гипопаратиреозом, инъекции паратгормона не приводят к нужному эффекту. Очень важно подобрать нужную дозу для того, чтоб поддерживался нормальный гомеостаз. Для более полноценного усвоения кальция вместе с препаратами на его основе, выписывают витаминные комплексы, особенно содержащие витамин D , например, таких как:

Оксидевит;
Кальцитриол;
Дигидротахистерол.

Помимо приема лекарств, больным необходимо соблюдать строгую диету, тоже основанную на продуктах, богатых кальцием. Нельзя допускать и обратного эффекта – превышения уровня кальция выше нормы, так как может возникнуть гиперкальциемия, сопровождающаяся упадком сил, головными болями, нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В данном случае необходимо полностью отказаться от препаратов кальция и прежде всего вылечить гиперкальциемию.

Если же заболевание сопровождается значительными нарушениями эндокринной системы, то может потребоваться необходимость проведения гормональной терапии. Часто для гормональной терапии используют Тамоксифен – препарат, блокирующий эстрогенные рецепторы.

Уровень кальция проверяют каждую неделю для того, чтобы проверить, необходимо ли подкорректировать курс лечения, или нет. Впоследствии уровень кальция проверяют один раз в месяц, а впоследствии, при достижении благоприятных результатов, раз в квартал.

При судорогах вводят внутривенно 10% раствор хлорида или глюконата кальция . Очень важно вводить раствор медленно, так как существует риск интоксикации. Рекомендуется повторять внутривенные инъекции 2-3 раза в сутки.

Иногда при кризе могут вводить Паратиреоидин , полученный из желез крупного рогатого скота. Эффект наступает не сразу, а через 2 часа, и длится около 24 часов. Но с инъекциями Паратиреоидина следует проявлять осторожность, так как существует риск возникновения аллергической реакции.

Если наблюдаются какие-то специфические и конкретные нарушения, то их лечат соответствующие специалисты, например, катаракту – окулист, а заболевания зубов – стоматолог.

У взрослых патологические изменения костной ткани прогрессируют.

Хирургия

Хирургическое вмешательство при синдроме Олбрайта проводится тогда, когда аномалии развития костей способны повредить нерв. При росте черепа и его деформации способны повредиться нервы, отвечающие за слух и зрение, поэтому возможно проведение соответствующих операций, чтоб исключить негативные последствия. Например, при ухудшении дыхания может проводиться такая операция как гайморотомия. После проведения подобного хирургического вмешательства наступает облегчение состояния.

Методы лечения в домашних условиях

И хотя терапия синдрома Олбрайта направлена на устранение симптомов, не рекомендуется лечить такое заболевание в домашних условиях. Специалист должен назначить необходимые препараты кальция и витамины, которые бы легко усваивались, а также внутривенные инъекции при судорогах. В очень тяжелых случаях возможно помещение больного на стационарное лечение.

Питание и добавки

Диета больных должна содержать много кальция и минимум фтора и фосфора. Рекомендуется включать в диету такие продукты, как:

бобы;
миндаль;
чечевицу;
укроп;
сметану;
молоко и йогурты.

Следует ограничить прием рыбы и мяса, сыра, яичного желтка и различных орехов, например, фисташек, арахиса и т.д ., из-за того, что в них слишком много фосфора, и высокое содержание этого микроэлемента способно привести к ухудшению состояния. Особенно важно отказаться от таких продуктов в период судорог.

Упражнения

И хотя из-за нарушений опорно-двигательного аппарата больным противопоказана высокая физическая нагрузка, могут назначаться реабилитационные курсы, направленные на укрепление мышечного каркаса.

Профилактика

Профилактика синдрома Олбрайта, как и любого другого наследственного заболевания, основана на консультировании и врачом – генетиком и оценки степени риска появления болезни. Пациент, которому диагностировали синдром Олбрайта, должен всю жизнь находиться под контролем врачей для лечения симптомов.

Прогноз

Если необходимая терапия начата вовремя, то прогноз для жизни благоприятный, и в целом связан со степенью выраженности синдрома Олбрайта. Многое зависит от частоты и силы приступов судорог – если их удается вовремя купировать, то трудоспособность сохраняется, пусть и частичная. Исключена работа, связанная со значительным негативным воздействием на нервную систему и опорно-двигательный аппарат, не рекомендуется так же работать у каких-либо механизмов и на транспорте.

Видеозаписи по теме

Этиология

Основная причина такой патологии, как синдром Форбса – Олбрайта – это наследственная устойчивость тканей организма к влиянию паратгормона. Если человек не болен, тогда гормон действует посредством определенного вещества. Когда заболевание проявляется, то состав этого веществ изменяется на генетическом уровне. Таким образом периферические ткани становятся нечувствительными к паратгормону.

Симптоматика

Синдром Олбрайта имеет три основных симптома:

Из-за высокого гормонального уровня происходит раннее половое созревание. Месячные у девочек могут начаться в период первых десяти месяцев жизни. Но этот симптом не относится к мальчикам. У них половое созревание начинается как обычно. Гормональный фон увеличивается, когда происходят сбои в работе надпочечников, щитовидной железы и гипофиза. Развиваться этот симптом может в двух формах ‒ неполной и полной. Если патология полной формы, тогда месячные начинаются слишком рано. При этом они болезненные и обильные. Также появляются и вторичные половые признаки, например, увеличиваются молочные железы. Если форма патологии ‒ неполная, тогда месячные не начинаются. Часто болезнь Олбрайта у девочек сопровождается развитием кисты на яичниках. Раннее половое созревание мальчиков характеризуется увеличением полового органа и появлением волос на лобке.
Фиброзная остеодисплазия. Это патология, при которой деформируется костная ткань, из-за чего искривляются кости скелета. Проявляется в виде асимметричности. Визуальные симптомы ‒ это искривление позвоночника и хромота. Такая патология поражает в основном трубчатые кости. Рост человека замедляется. Это можно заметить даже у ребенка. Неравномерно развиваются кости черепа, появляется пучеглазие. После того как закончится половое созревание, изменение костей приостановится.
Изменение цвета кожи. Начинает появляться сильная пигментация. На бедрах и самом теле проступают желто-коричневые пятна с нечеткими краями. Пятна хорошо видны на пояснице, верхней части спины, груди и ягодицах. При синдроме Олбрайта пятна на теле ребенка появляются сразу после его рождения.

Заболевание псевдогипопаратиреоз проявляет симптомы специфического характера.

Диагностика

При заболевании псевдогипопаратиреозом проводится диагностика, основанная на визуальном осмотре.

Также применяются лабораторные и аппаратные исследования:

диагноз ставят при появлении двух основных симптомов;
назначается консультация генетика;
проводится специальный рентген;
проводят лабораторный анализ крови на гормоны;
требуется консультация детского эндокринолога;
девочек осматривает детский гинеколог, а мальчиков ‒ уролог;
девочкам назначают ультразвуковое обследование органов нижнего таза, а мальчикам проводят УЗИ мошонки;
при необходимости назначают дополнительные обследования эндокринной системы.

Больные, страдающие от синдрома Олбрайта, должны регулярно проходить осмотры у таких специалистов, как эндокринолог, окулист, гинеколог, травматолог.

Лечение

Псевдогипопаратиреоз лечится комплексно.

Так как это генетическая патология, то терапия будет направлена на устранение появившихся симптомов:

Назначается гормональное лечение. Это поможет в работе эндокринной системы. Необходимо внимательно следить за деформацией костей черепа, чтобы вовремя предотвратить развитие патологии.
Оперативное вмешательство. Такой способ применяют, когда деформация лицевых костей может привести к нарушению слуха и зрения.
Назначают обезболивающие препараты с содержанием бисфосфонатов.

Для каждого больного, страдающего от синдрома Олбрайта, способ терапии подбирается в индивидуальном порядке. Пациент должен строго соблюдать все рекомендации и назначения врача.

Проводится периодический контроль уровня кальция в организме пациента. На начальном этапе лечения такое исследование проводится один раз в неделю. Постепенно частота замеров снижается до одного раза в месяц. Она будет проводиться до конца назначенного лечения.

Если диагностирован псевдогипопаратиреоз, тогда больному необходимо придерживаться строгой диеты. Она заключается в полном исключении из меню продуктов, в которых присутствует фосфор.

Профилактика

Профилактика заключается в следующем:

люди с такой патологией должны регулярно делать физические упражнения, чтобы укреплять мускулатуру;
если женщина хочет забеременеть, тогда ей необходимо проконсультироваться с гинекологом и генетиком.

Такая патология диагностируется у одного человека на один миллион жителей планеты. К сожалению, на сегодняшний день еще нет специфической терапии. Существует лишь симптоматическое лечение. Но если пациент будет находиться под контролем врача, есть шанс на благоприятный исход.

УДК616.71-007.1-056.7: -036.1 ОО!: 10.22141/2224-0713.3.89.2017.104252

Пономарев В.В., Карасев Ю.А.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск, Беларусь

Болезнь Олбрайта: клинический случай и анализ литературы

Резюме. Представлена диагностика орфанного двигательного расстройства - спорадического случая болезни Олбрайта. Неврологические нарушения у пациента включали умеренное когнитивное снижение подкоркового типа, хореоатетоидный гиперкинез в левых конечностях и легкий экстрапирамидный синдром. Диагноз подтвержден лабораторными данными (высоким уровнем паратгормона, низким уровнем кальция), остеоденситометрией (остеопения шейки бедренной кости слева), рентгенографией коленных суставов (множественные мелкие обызвествления сливного характера в мягких тканях параартикулярно), характерными признаками при проведении компьютерной томографии головного мозга. Ключевые слова: болезнь Олбрайта; диагностика; лечение

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ МАТЕР1АЛИ КОНФЕРЕНЦП /PROCEEDINGS OF THE CONFERENCE/

Болезнь Олбрайта (БО, наследственная остеоди-строфия, псевдогипопаратиреоз) - редкое наследственное полисистемное заболевание, характеризующееся невосприимчивостью клеток-мишеней к па-ратгормону . Его истинная частота неизвестна, однако считается, что БО относится к числу орфан-ных болезней, так как в мировой литературе к концу XX века было описано только около 300 случаев . По механизму развития БО напоминает гипопарати-реоз, в основе которого лежит первичный дефицит паратиреоидного гормона, обусловленный снижением функциональной активности паращитовидных желез. При БО, напротив, клинические проявления вызываются нарушением чувствительности тканей-мишеней к действию паратгормона при его достаточном уровне секреции. Впервые эта патология описана в 1942 г. Ф. Олбрайтом (F. Albright) и в последующем получила эпонимический термин . Заболевание обычно проявляется у детей и подростков .

Этиология БО неизвестна, хотя считается, что это генетически гетерогенное заболевание. Однако данные о типе ее наследственной передачи в литературе противоречивы. При БО описываются X-сцепленный, аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы . В большинстве случаев развитие

БО связано с мутациями в расположенном на хромосоме 20 локусе 20q13 гена GNAS1. Наиболее часто наблюдается интерстициальная делеция длинного плеча второй хромосомы в локусе 2q37 . Изучение родословных показывает, что число женщин с БО в 2 раза превышает количество мужчин, так как установлено, что БО не передается от отца к сыновьям . В основе патогенеза БО лежит генетически обусловленная резистентность почек и костей к действию паратгор-мона в результате дефекта комплекса «специфический циторецептор - паратгормон - аденилатциклаза», что нарушает процесс образования в почках циклического 3",5"-АМФ, являющегося внутриклеточным посредником действия паратгормона на метаболические процессы .

В зависимости от биохимического уровня поражения выделяют несколько типов БО .

1-й А тип: дефектен сам циторецептор, связывающий паратгормон. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования. При данном типе нередко наблюдается одновременное вовлечение многих эндокринных желез: щитовидной и поджелудочной желез, гонад.

1-й В тип: отмечается дефект нуклеотидсвязыва-ющего белка, локализованного в липидном слое клеточной мембраны, который функционально связывает

Для корреспонденции: Пономарев Владимир Владимирович, Государственное учреждение образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования», ул. П. Бровки, 3, г. Минск, 220013, Беларусь; e-mail: [email protected] For correspondence: Vladymir Ponomarev, State Education Institution"Belarusian Medical Academy for Postgraduate Education", P. Brovki st., 3, Minsk, 220013, Belarus; e-mail: [email protected]

рецептор с аденилатциклазой. Также имеет аутосом-но-доминантный тип наследования, однако не исключен сцепленный с Х-хромосомой тип. В отличие от 1-го А типа для данного типа нехарактерно поражение эндокринных желез.

2-й тип обусловлен ферментативной недостаточностью аденилатциклазы. Паратгормон при этом связывается с рецепторами и вызывает нормальную ответную реакцию клеток на паратгормон в виде увеличения экскреции циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Однако внутриклеточная нечувствительность к цАМФ не позволяет в полной мере реализоваться действию па-ратгормона. Отличие данного типа от остальных форм БО заключается в том, что сохраняется нормальная реакция почек на экзогенное введение паратиреоидного гормона в виде увеличения экскреции цАМФ с мочой.

Некоторые авторы выделяют БО, которая характеризуется отсутствием гипокальциемии, гиперфос-фатемии, судорог и остеомаляции, и относят ее к 1-му С типу. Однако вероятно, что этот вариант является одним из клинических фенотипов 1-го А типа .

Клиническая картина БО отличается мультиси-стемным и мультиорганным поражением, при котором соматические симптомы комбинируются с признаками поражения нервной системы . У пациентов отмечаются диспропорциональность физического развития, низкий рост (до карликовости) за счет укорочения нижних конечностей, резкое укорочение I, III и V пястных и плюсневых костей (особенно III и IV), «лунообразное» лицо . Вследствие нарушений минерального обмена иногда наблюдаются экзостозы и аплазия зубов; компенсаторная гиперплазия пара-щитовидных желез (наличие в них аденом не характерно); кальцификация мягких тканей, подкожные кальцификаты; может отмечаться остеопороз; поражение глаз (лентикулярная катаракта); кальцинаты в подкожной клетчатке с тенденцией к их изъязвлению, что имитирует оссифицирующий миозит. В части случаев при БО наблюдается одновременное вовлечение эндокринных желез, что проявляется гипотиреозом, гипо-гонадизмом, сахарным диабетом, усугубляет течение БО и придает его клиническим проявлениям выраженный полиморфизм .

Неврологические проявления считаются ведущими нарушениями при БО, так как обусловлены симметричной интрацеребральной кальцификацией коры полушарий, базальных ганглиев и зубчатых ядер мозжечка в связи с отложением солей кальция и железа в стенках мелких артерий и артериол, а также в веществе головного мозга . Выделяют несколько ведущих клинических синдромов, которые у пациентов с БО встречаются в различных комбинациях и разной степени выраженности. К ним относят: 1) подкорковую деменцию; 2) локальные судороги и/или тетанические спазмы; 3) экстрапирамидные нарушения: гиперкине-зы (хорея, тремор, дистония, атетоз, орофациальная дискинезия) или паркинсонизм; 4) мозжечковые симптомы; 5) нарушение речи; 6) преходящие или стойкие пирамидные знаки; 7) эпилептические приступы;

8) боль в дистальных отделах конечностей; 9) положительные симптомы Хвостека и Труссо .

К основным диагностическим критериям БО относят :

Низкий рост;

Круглое лицо;

Задержку нервно-психического развития;

Скелетные аномалии;

Высокий уровень паратиреоидного гормона в крови;

Снижение экскреции с мочой фосфатов и цАМФ.

Диагностика БО помимо характерной клинической

картины основывается на лабораторных данных. Дифференциально-диагностическим тестом может быть характер почечной экскреции цАМФ в ответ на введение паратгормона: повышенная экскреция цАМФ отмечается при типе 2 и ее отсутствие - при типе 1 . Диагноз БО подтверждается обнаружением сниженного уровня гуаниннуклеотидсвязывающего белка белок) в крови (в среднем в 1,5-2 раза) по сравнению с нормой . Гипокальциемия, как правило, сочетается с гиперфосфатемией и гипофосфатурией. Уровень паратгормона повышен, однако при 1С-типе его уровень может быть в норме . При рентгенологическом исследовании костной системы у части пациентов с БО обнаруживается укорочение пястных и плюсневых костей, нередко - генерализованная деминерализация (остеопороз), значительное утолщение костей свода черепа .

Лечение БО заключается в назначении препаратов кальция в дозах, достаточных для поддержания нормальной концентрации кальция в крови . Большое значение имеет терапия витамином D. Начальную дозу рассчитывают из 2000 МЕ/кг массы тела в сутки, но не более 100 000 МЕ в сутки. Во избежание передозировки препаратов витамина D необходим контроль за концентрацией кальция в крови каждые 3-7 дней в течение первых двух недель лечения и каждый месяц в течение последующих 2-3 месяцев. По достижении стабильной концентрации кальция в крови достаточно проверять ее 1 раз в 2-3 месяца . Можно применять кальцитрин, дигидротахистерол, оксидевит, а также другие препараты активных форм витамина D. Важное значение придают диете с ограничением фосфора, что помогает нормализовать концентрацию кальция в крови и устранить симптомы вторичного гиперпа-ратиреоза . При недостаточности других желез внутренней секреции проводят заместительную коррекцию соответствующими гормонами. При неврологических нарушениях используют симптоматическую

терапию: противосудорожные препараты; антиокси-данты, мозговые метаболиты; препараты леводопы; клоназепам .

Прогноз при БО точно не определен, однако можно предположить, что своевременная диагностика и рациональная терапия этой патологии позволяют говорить о положительных прогнозах на жизнь и возможности контроля за течением заболевания .

Ранее (в 2005 году) мы уже приводили семейный случай диагностики БО , однако исключительная редкость описания спорадических случаев этой патологии в русскоязычной литературе побудила нас привести еще одно собственное клиническое наблюдение, при этом сопроводив его анализом современной литературы.

Пациент Г., 36 лет, холост, на момент обращения не работает, инвалид 3-й группы, образование среднее специальное. Жалобы при поступлении на насильственные движения в левых конечностях, больше в руке; онемение в левой руке, нарушение речи; плохой сон. Считает себя больным с июня 2001 г., когда появились периодические тонические сокращения мышц правой половины лица с присоединением насильственных вычурных движений в правых конечностях продолжительностью 10-15 секунд 5-6 раз в сутки, возникающие после провоцирующего фактора (перемена положения тела, физическая нагрузка, внезапное речевое обращение к пациенту). 26.11.2001 г. был госпитализирован в одно из неврологических отделений в г. Минске, где проведена компьютерная томография головного мозга и на основании заключения специалиста по лучевой диагностике установлен диагноз «болезнь Фара». При выписке была рекомендована постоянная противосу-дорожная терапия карбамазепином. К 2006 г. на фоне регулярного приема данного препарата двигательные пароксизмы регрессировали, однако появились и начали усиливаться когнитивные нарушения. За последние несколько лет появились насильственные движения в левых конечностях, нарастала выраженность когнитивных нарушений, присоединилось нарушение речи. В течение всего периода заболевания пациент неоднократно проходил лечение в различных неврологических отделениях г. Минска с диагнозом «болезнь Фара». Анамнез жизни: отмечается патология перинатального периода: осложненные роды у матери, у новорожденного выявлен врожденный порок сердца (недостаточность митрального клапана). Отмечался логоневроз с детства, начал говорить только с 4 лет. Семейно-на-следственный анамнез достоверно не отягощен, однако мать также имеет низкий рост и множественные стигмы строения скелета. В 1996 г. оперирован по поводу врожденного косоглазия. С 2003 по 2006 г. проходил лечение у офтальмологов с диагнозами: нейроретинит О8, кератопатия О8, артифакия, незрелая, осложненная катаракта ОD; оперировали катаракту О8 (2005 г.).

При объективном осмотре: общее состояние удовлетворительное, выглядит моложе своих лет, телосложение нормостеническое, алиментарное ожирение. Костно-мышечная система: низкий рост, равновели-

кая длина пальцев стоп, размер черепа непропорционален скелету, короткие широкие фаланги пальцев. АД 120/80 мм рт.ст., границы сердца не расширены, тоны сердца ясные, ритмичные; дыхание везикулярное. Язык влажный, не обложен, живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена, мочеиспускание, стул - без особенностей, симптом Пастернацкого отрицательный. Неврологический статус: в сознании, эйфоричен, снижена память, ослаблено внимание, элементы бра-дифрении. Глазодвигательных нарушений, нистагма нет. Лицо симметрично. Язык по средней линии. Речь умеренно дизартрична, доступна пониманию. Объем активных и пассивных движений в конечностях сохранен. Несколько повышен тонус в левых конечностях, по экстрапирамидному типу - больше в руке. Глубокие рефлексы равномерно оживлены, D = 8. Силовых парезов не выявлено. Почти постоянный среднеампли-тудный неритмичный хореоатетоидный гиперкинез в левых конечностях, больше выражен в руке. В позе Ромберга устойчив. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Нейропсихологическое тестирование: ММ8Е - 26 баллов, БАБ - 8 баллов (характерны для умеренного подкоркового типа когнитивного снижения).

Лабораторные исследования. Общеклинические анализы крови и мочи - без особенностей. Биохимический анализ крови: кальций - 1,32 ммоль/л (норма 2,2- 2,65 ммоль/л); фосфор - 2,03 ммоль/л (норма 0,81- 1,45 ммоль/л). Гормональное исследование крови: АТ-ТПО - 63,06 мМЕ/мл (норма 0-34 мМЕ/мл), Т3св. - 2,96 пм/л (норма 3,9-6,0 пм/л), Т4св. - 8,89 пм/л (норма 12-22 пм/л), остеокальцин - 43,55 пг/мл (норма 24-70 пм/л), паратгормон - 348,3 пг/мл (норма 15-65 пм/л), ТСГ - 5,78 мМЕ/мл (норма 0,5-4,67 мМЕ/мл), кальций ионизированный - 0,32 ммоль/л (норма 1,0-1,2 ммоль/л). Эти результаты указывали на гипофункцию щитовидной железы с аутоиммунным компонентом. Содержание паратгормо-на в несколько раз превышало норму. Уровень кальция в крови (общий и ионизированный) был ниже нормальных величин, а фосфора - напротив, повышен. Данный дисбаланс является патогномоничным для БО.

Инструментальные исследования. Сцинтиграфия паращитовидных желез: данных в пользу гиперфункциональной гормонально активной аденомы паращи-товидных желез не выявлено. Остеоденситометрия поясничного отдела позвоночника и шеек бедренных костей: незначительная остеопения шейки бедренной кости слева. УЗИ щитовидной железы: диффузная гиперплазия. Рентгенография коленных суставов: рентген-признаки гонартроза 1-2-й ст., множественные мелкие очаговые тени (обызвествления), местами сливного характера, в мягких тканях параартикулярно. ЭЭГ: умеренные изменения ЭЭГ дизритмичного характера с признаками дисфункции срединно-стволовых структур головного мозга (8 > D), патологических форм активности, очаговых нарушений нет. КТ головного мозга: линейные участки обызвествления в базальных ганглиях; пятнистые участки обызвествления белого

Рисунок 1. КТголовного мозга пациента Г., 36лет, с диагнозом «болезнь Олбрайта»: отмечается значительное утолщение костей свода черепа, пятнистые участки обызвествления белого вещества в лобных, теменных, затылочных и височных долях головного мозга

вещества в лобных, теменных, затылочных и височных долях головного мозга (рис. 1), обоих полушариях мозжечка и проекции ствола (рис. 2), утолщены кости свода черепа (рис. 1).

Осмотры специалистов. Уролог: без острой урологической патологии; эндокринолог: рекомендовано исследование кальция общего и ионизированного, уровня паратгормона; психиатр: когнитивно-мнестически снижен, эмоциональная лабильность в структуре органической патологии центральной нервной системы; логопед: дизартрия.

Учитывая характер жалоб, данные анамнеза, соматического, неврологического статуса, результаты лабораторных и инструментальных методов иссле-

Рисунок 2. КТ головного мозга этого же пациента: пятнистые участки обызвествления белого вещества в обоих полушариях мозжечка и в проекции ствола

дования, пациенту был установлен диагноз: болезнь Олбрайта с умеренным хореоатетоидным гиперкинезом преимущественно в левой руке, когнитивными нарушениями подкоркового типа, псевдогипопарати-реозом. Пациенту назначены витамин D, препараты кальция, акатинол мемантин, топирамат, строгая диета. При осмотре в дальнейшем отмечена некоторая положительная динамика в отношении выраженности хореоатетоидного гиперкинеза.

Мы проводили дифференциальную диагностику со всеми заболеваниями, упомянутыми выше, которые могут сопровождаться схожими клиническими и рентгенологическими данными. Наибольшую сложность вызвала дифференциальная диагностика с болезнью Фара, по поводу которой пациент наблюдался в течение длительного времени. В табл. 1 представлены отличия

Болезнь Олбрайта

Болезнь Фара

Дизрафические признаки

Наследственный характер

Паратгормон

Норма или снижен

Сопутствующая резистентность к другим гормонам

Половые гормоны, глюкагон, АДГ

Аутоиммунные заболевания

Опорно-двигательная система

Остеопороз

Может быть остеосклероз

Неврологические проявления

Чаще гиперкинезы

Чаще паркинсонизм

КТ головного мозга

Стриопаллидозубчатый кальциноз + гиперостоз свода черепа

Стриопаллидозубчатый кальциноз

Проба с паратгормоном

Отрицательна в большинстве случаев

Таблица 1. Дифференциальная диагностика болезни Фара и Олбрайта

между этими заболеваниями, анализ которых позволил нам остановиться на диагнозе БО.

Из таблицы следует, что в пользу БО указывали дизрафические признаки пациента (низкий рост, равновеликая длина пальцев стоп, размер черепа непропорционален скелету, короткие широкие фаланги пальцев), уровень паратгормона, значительно превышающий нормальные показатели; гипофункция щитовидной железы с аутоиммунным компонентом; начальные стадии остеопороза; превалирование в неврологическом статусе гиперкинетического синдрома; на компьютерной томографии головного мозга, помимо стриопаллидозубчатого кальциноза, отмечался также гиперостоз свода черепа (толщина костей черепа в среднем на 2,5 мм превышала средние величины); проба с паратгормоном не привела к каким-либо значительным изменениям уровня кальция в сыворотке крови.

Интерес к данному клиническому случаю обусловлен исключительной редкостью заболевания, сложностью дифференциальной диагностики и полиморфизмом его клинических проявлений. Несмотря на распространенность поражения вещества головного мозга по результатам нейровизуализации, в неврологическом статусе у пациента отсутствовали мозжечковые и пирамидные симптомы. Клинический диагноз в нашем случае требует дополнительной ДНК-диагностики для его окончательной верификации и оценки риска появления БО у потомства.

Список литературы

1. Пономарев В.В. Редкие неврологические синдромы и болезни. - СПб.: Фолиант, 2005. - С. 105-109.

2. Лихачев С.А., Дрозд И.С., Корбут Т.В. Наследственная остеодистрофия Олбрайта (псевдогипопаратиреоз типа 1 а) с кальцификацией базальных ганглиев // Невролог. журнал. - 2007. - № 5. - С. 21-25.

3. Казанцева Л.З., Новиков П.В., Белова Н.А. и др. Наследственная остеодистрофия Олбрайта (псевдогипопаратиреоз) у детей//Рос. вестн. перинатол. и педиатр. - 1998. - № 5. - С. 43-45.

4. Пономарев В.В., Науменко Д.В. Болезнь Фара: Клиническая картина и подходы к лечению // Журнал невропатологии и психиатрии. - 2004. - № 3. - С. 62-64.

5. Пономарев В.В. Нейродегенеративные заболевания: настоящее и будущее // Мед. новости. - 2007. - № 5. - С. 23-28.

6. Albright F., Burnett C.H., Smith P.H., Parsons W. Pseudopara-thyroidism - an example of the Seabright-Bantam syndrome. Report of3 cases // Endocrinology. - 1942. - 30. - 922-935.

7. Ringel M.D., Schwinger W.E., Levine M.A. Clinical implications of genetic in G protein // Medicine (Baltimore). - 1996. - 75. - 4. - 171-184.

8. Phelan M.C., Rogers R.C., Clarkson K.B. et al. Albright hereditary osteodystrophy and del (2) (q37.3) in four unrelated individuals // Am. J. Med. Genet. - 1995. - 58. - 1. - 1-7.

9. Spiegel A.M. The molecular basis ofdisorders caused by defects in Gproteins// Horm. Res. - 1997. - 47. - 3. - 89-96.

10. Wilson L.C., Leverton K., Oude L.M.E. et al. Brachydactily and mental retardation: an Albright hereditary osteodystrophy-like syndrome located to 2q37// Am. J. Med. Genet. - 1995. - 56. - 2. - 400-407.

11. Koo B.B., Schwindiger W.F., Levine M.A. Characterization of Albright hereditary osteodystrophy and related disorders // Acta. Pediatr. Scan. - 1995. - 36. - 1. - 3-13.

12. Konupcikova K., Masopust J. Dementia in a patient with Fahr"s syndrome // Neuroendocrinology. - 2008. - №4. - Р. 431-434.

Получено 27.02.2017 ■

Пономарьов В.В., Карасьов Ю.О.

Блоруська медична академя пюлядипломно!" освпи, м. Мнськ, Блорусь

Хвороба Олбрайта: кл^чний

Резюме. Подана дiагностика орфанного рухового розладу - спорадичного випадку хвороби Олбрайта. Невролопчш по-рушення в пащента включали помiрне когштивне зниження пщюркового типу, хореоатетощний гшерюнез в лiвих юнщв-ках i легкий екстрашрамщний синдром. Дiагноз пщтвердже-ний лабораторними даними (високим рiвнем паратгормона,

випадок i ohoaî3 л^ератури

низьким piBHeM кальцш), остеоденситометрieю (остеопетя шийки стегново! шстки злiва), peнтгeногpафieю колшних cyrao6iB (множинт,npi6Hi звапншня зливного характеру в м"яких тканинах параартикулярно), характерними ознака-ми при проведент комп"ютерно! томографи головного мозку. слова: хвороба Олбрайта; дiагностика; лшування

V.V. Ponomariov, Yu.A. Karasev

Belorussian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk, Belorus

Albright Disease: A Clinical

Abstract. The paper deals with the case of orphan motor disorders - sporadic Albright osteodystrophy. Neurological signs in this case include moderate subcortical mental retardation, choreoath-etosis in left arm and mild extrapyramidal symptom.The correct diagnosis was verified by specific laboratory (high parathyroid hor-

Case and Literature Analysis

mone level, low concentrations of calcium) osteodensimetry indices (femoral neck left-side osteopenia), knee radiograms (multiple little confluent calcification in soft tissues para-articular) and CKT typical findings.

Keywords: sporadic Albright disease; diagnostic; therapy