Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня в Российской Федерации относится к числу самых быстрорастущих злокачественных новообразований. С каждым годом растет число больных с локализованным РПЖ − в прошлом году их было 44% от числа всех пациентов с впервые выявленным диагнозом опухоли предста-
тельной железы (Чиссов В.И., 2010). К основным или стандартным методам лечения сегодня относятся радикальная простатэктомия (РПЭ), брахитерапия (БТ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), гормональная терапия (ГТ). Известны как хорошие отдаленные результаты этих методов, так и те осложнения, которые имеет каждый из этих методов:

• возможные осложнения РПЭ: недержание мочи, импотенция, стриктуры уретры, тромбоэмболические осложнения, лимфостаз и др.;
• возможные осложнения ДЛТ: ректиты, циститы, энтероколиты, стриктуры, импотенция, недержание мочи и др.;
• возможные осложнения БТ: ирритативные симптомы, стриктуры уретры, кишечные симптомы, импотенция и др.;
• возможные осложнения ГТ: приливы, импотенция, гинекомастия, остеопороз, сахарный диабет, кардиоваскулярные, гастроинтестинальные осложнения и др.

Новые взгляды на лечение РПЖ

В связи с наличием осложнений лечения именно у больных локализованным РПЖ с низким риском прогрессирования достаточно популярна – пока не в России, а за рубежом – тактика отсроченного лечения или тщательного наблюдения. Отсроченное лечение (Wirth M. et al., 2010) возможно при:

• ПСА ≤ 10 нг/мл;
• показателе Глисона ≤ 6;
• сТ1с-Т2а;
• числе позитивных биоптатов ≤ 2;
• ≤ 50% опухоли в биопсийном столбике.

Однако, риск прогрессирования заболевания, который иногда сложно оценить, несмотря на существующие номограммы, таблицы и группы прогноза, и психологический дискомфорт пациента с установленным диагнозом, но не получающим лечения, серьезно затрудняют применение этого метода в клинической практике.

При проведении динамического наблюдения очень сложно определить момент, когда следует переключиться с активного наблюдения на активное лечение. Перед урологом встают трудные вопросы: надо ли учитывать период удвоения ПСА менее 3 лет, снижение степени дифференцировки, увеличение градации по Глисону более 6 при повторных биопсиях, появление симптоматики (Wirth M. et al., 2010). Не всем из этих больных можно в последующем применить радикальное лечение ввиду по- жилого возраста и наличия сопутствующих заболеваний. После применения методов радикального лечения (РПЭ и ДЛТ) у части больных может развиться местный рецидив заболевания.

По нашему мнению, именно в этих двух группах пациентов с локализованным процессом и низким риском прогрессирования, и у больных с местным рецидивом опухоли после радикального местного лечения, показаны методы фокальной (аблятивной) терапии.

Применение методов фокальной терапии обеспечивает и радикальное излечение, и минимизацию побочных эффектов, которыми характеризуются стандартные радикальные методики, а именно – РПЭ и лучевая терапия (Lecornet et al., 2010).

Фотодинамическая терапия рака предстательной железы

В основе метода фотодинамической терапии лежит применение фотосенсибилизаторов, с последующим проведением светового облучения ткани предстательной железы через оптические световоды. Под воздействием лазерного излучения фотосенсибилизатор, введенный в ткань предстательной железы, вызывает ряд реакций, которые ведут к активизации процесса перекисного окисления, что, в свою очередь, приводит к:

• прямому некрозу опухолевых клеток за счет высвобождения свободных радикалов кислорода;
• нарушению микроциркуляции в капиллярах и развитию ишемического некроза;
• развитию местного иммунного воспаления, которое также потенциально может приводить в последующем к эффекту абляции опухоли (Moore CM et al., 2008).

В таблице 1 приведено несколько клинических наблюдений по проведению фотодинамической терапии у больных РПЖ.

Автор, год	Moore et al., 2006	Zaak et al., 2003	Pintus et al., Verigos et al., Patel et al., 2008	Weersink et al., 2005 Trachtenberg et al., 2008 Haider et al., 2007
Препарат, доза	Temoporfin (0,5 мг/кг,в/в)	ALA-inducted protoporfirin IX (20 мг/кг, в/в)	Motexafin- Lutetium (0,50 или 2,0 мг/кг, в/в)	Padoporfin (0,10-2,0 мг/кг, в/в)
Время экспозиции ФС	2-5 дней	4 часа	3,6 или 24 часа	10 мин.
Зоны облучения	> 50% объема всей ПЖ	50-100% объема ПЖ	Весь объем ПЖ	Весь объем ПЖ
Характеристика больных	Глисон 3+3, ПСА 1,9-15 нг/мл, 6 больных – первичное лечение, 4 больных – повторное лечения	Глисон 5-8, уровень ПСА 4,9-10,6 нг/мл, первичные больные	После ЛТ 8 больных ДЛТ, 9 больных – после брахитерапии	Рецидив после ДЛТ
Количество больных	6	6	17	24 больных – с 2 волокнами 28 больных – до 6 волокон
Результат биопсии, ПСА	Результат биопсии, ПСА	До 51 см3 некроза Некроз и фиброз при биопсии Снижение ПСА в 8 из 10 лечений	Некроз после РПЭ Снижение уровня ПСА до 55%	Негативная биопсия у 3 из 14 больных, снижение уровня ПСА после высоких доз ФДТ
Осложнения	Сепсис (n = 1) Дизурия (n =6) Недержание мочи (т = 1) Ухудшение эректильной функции (n = 1)	Не было	Необходимость катетеризации (n = 14) Дизурия	Ректоуретральный свищ (n = 2) Интраоперацион- ная гипотензия (n = 1) Дизурические явления до 6 месяцев (n = 10)

Moore CM et al. (2008) Photodynamic therapy for prostate cancer-areview of current status and future promise

Первое поколение фотосенсибилизаторов отличалось длительным периодом экспозиции. Механизм действия второго поколения сенсибилизаторов, которые применяются в настоящее время, основан на сосудистых эффектах, поэтому время экспозиции исчисляется минутами. В разных исследованиях лазерному облучению подвергался различный объем (половина, вся железа, резидуальные ткани после ТУР) предстательной железы. Период наблюдения в этих работах очень небольшой, в основном, авторы исследовали токсичность данного метода, переносимость различных доз вводимых препаратов и доз мощности подводимого лазерного излучения.

Несмотря на то, что в некоторых публикациях осложнений вообще не наблюдалось (Zaak, 2003), у ряда авторов описаны достаточно серьезные осложнения, вплоть до развития ректоуретральных свищей, острой задержки мочеиспускания, и даже сепсиса (Weersink, 2005, Trachtenberg, 2008). Такие различия связаны с применением различных доз препаратов и мощности светового воздействия.

Собственный опыт

Методика фотодинамической терапии состоит во введении фотосенсибилизатора за несколько часов или за несколько минут досле операции. Интра - и послеоперационных осложнений зафиксировано не было. Дозы, которые мы использовали, пока еще, наверное, не достигли оптимальных значений.

Снижение уровня ПСА больше чем на 50% отмечено у 10 больных – по 5 в каждой группе при рецидивных опухолях и при перви чно выявленных. Средний уровень ПСА до начала лечения составлял 7,5 нг/мл, через шесть месяцев после фотодинамической терапии средний уровень был 3,4 нг/мл, через год – 3,1 нг/мл; медиана – чуть больше 2-х лет наблюдения.

Рисунок 1. Кибер-нож

Ремиссия, которая определяется в виде отсутствия признаков как клинического, так и биохимического прогрессирования, наблюдалась у 37,5% больных. Биохимический рецидив или биохимическое прогрессирование диагностировано нами у 50% больных, но этих больных мы пока наблюдаем, т.к. скорость удвоения ПСА у них небольшая, имеется только биохимическое прогрессирование без развития клинического рецидива, и поэтому немедленную гормональную терапию мы пока не назначаем. Клинический рецидив, выявленный методами
лучевой диагностики, диагностирован только у 2-х пациентов. Один пациент умер от неопухолевой патологии.

Эффект совеременных ФДТ-препаратов основан на сосудистом воздействии, то есть на формировании микротромбов. В частности, это препарат «Тукад», механизм действия которого заключается в освобождении молекул оксида азота, расширяющих сосуды. Впоследствии наблюдается быстрое повреждение сосудистой стенки, формирование микротромбов в капиллярном русле и зоны ишемического некроза (Egeblad M. et al., 2010). Сегодня сосудисто-направленная фотодинамическая терапия считается одним из самых перспективных направлений в этой области.

Интересны результаты исследования II фазы PCM203, в котором приняли участие 85 пациентов. Лечение заключалось во внутривенной инфузии «Тукад» в дозе 4 мг/кг, трансперинеальном введении световодов и проведении сеанса ФДТ с мощностью излучения 200 Дж. Через 6 месяцев после сеанса пациентам выполняли биопсию, которая у 80% была негативной. Процент осложнений составил 6,2% (простатит, гематурия, орхит, стриктура уретры) (Azzouzi A. et al., 2011). Все эти осложнения достаточно быстро купировались в раннем послеоперационном периоде. Объем аваскулярной зоны, полученной в результате сеанса, был прямо пропорционален дозе облучения. Поэтому мы надеемся, что результаты ФДТ будут улучшены именно за счет увеличения дозы излучения.

Таким образом, сегодня фотодинамическая терапия является перспективным малоинвазивным методом лечения, который может быть проведен как у больных с низким риском прогрессирования, так и с местным рецидивом после лучевой терапии. Необходимы дальнейшие исследования токсичности и эффективности этой методики для более точного позиционирования ее в клинической практике.

Другие методы лечения РПЖ

Кибер-нож. Это высокоточная радиохирургическая система, которая представляет собой компактный линейный ускори-
тель с системой позиционирования и контроля изображения, что позволяет подводить более высокие дозы на минимальные объемы ткани. Сегодня этот аппарат используется, в основном, для лучевой терапии опухолей головного мозга – как первичных, так и метастатических (рисунок 1). Клинических данных по применению этого метода у больных РПЖ пока очень мало, они недостаточно изучены и отдаленные онкологические результаты отсутствуют.

Тем не менее, в 2011 г. опубликованы данные исследования, в
которое включены 67 больных локализованным РПЖ. При применении методики Кибер-ножа к опухоли подводилась большая доза излучения – пять фракций по 36 грей – всего 180 грей. Медиана наблюдения пока составляет 2,7 года – (King C., 2011). В конце 2,5-годичного периода наблюдения средний уровень ПСA составил всего лишь 0,5 нг/мл. Таким образом, безрецидивная выживаемость равнялась 94%.

Еще одна работа, с включением 55 больных локализованным РПЖ (Т1с-Т2с), касающаяся Кибер-ножа, была опубликована в 2011 г. (таблица 2).

Таблица 2. Распределение больных раком предстательной железы по стадии (ТNM), дифференцировки опухоли и степени прогноза

Однако в данном исследовании токсичность второй степени встречалась чаще, а токсичность третьей степени (те реакции, которые заставляют прибегать к интервенции) наблюдалась реже.

Радиочастотная абляция (РЧА) – пока является экспери ментальным методом лечения РПЖ (рисунок 3). Мы рекомендуем его применение только в эксперименте и только в крупных центрах. В 2005 г. опубликовано исследование, в котором участвовали 11 больных, которым проводили РЧА предстательной железы трансперитонеально. Период наблюдения составил 20 месяцев. Были получены неплохие результаты – у 90% пациентов было отмечено снижение уровня PSA более чем на 50%. Более чем у 50% больных биопсия через 1 год показала отрицательные результаты.
Однако, были получены неудовлетворительные результаты по числу осложнений (Shariat S. et al., 2005), которые были обусловлены трудностями контроля температуры вне зоны воздействия. Сомнительные онкологические результаты, высокий риск осложнений сдерживают наше отношение
к этому методу у больных РПЖ, хотя, вероятно, его изучение продолжится.

Ключевые слова : рак предстательной железы, отсроченное лечение, ФДТ, Кибер-нож.
Keywords: prostate cancer, scrining of prostate cancer, prostatectomy, brachytherapy, delayed treatment, photodynamic therapy, CyberKnife.

Attachment	Size
	693.59 KB

Гормонотерапия рака предстательной железы основана на том, что нейтрализация и подавление функции мужских половых гормонов ведут к атрофии предстательной железы и гибели опухолевых клеток в ней с последующим развитием рубцовой соединительной ткани.

Huggins и Clark в 1940 г. показали в эксперименте, что эстрогены, подобно кастрации, вызывают атрофию эпителия предстательной железы, а в 1941 г. Huggins и Hodges впервые с успехом применили женский половой гормон (бензоат эстрадиола) при раке предстательной железы. Это открытие Huggins послужило основанием к тщательной разработке

методики гормонального лечения предстательной железы

и в настоящее время гормонотерапия этой опухоли получила всеобщее признание. Методы гормонотерапии, которые вначале использовались только в поздних стадиях рака предстательной железы при наличии метастазов этой опухоли, с течением времени стали использовать в плане профилактики после операции при более ранних стадиях заболевания.

Однако такое чрезмерное увлечение методами гормонотерапии небезопасно, на что указывают опубликованные в 1967 г. результаты специального исследования, проведенного группой американских урологов, изучавших

выживаемость больных раком предстательной железы

в зависимости от методики лечения. Тщательно организованное кооперированное исследование результатов лечения по единой методике более 2000 больных показало, что общая 5-летняя выживаемость больных раком предстательной железы I, II и III стадии , получавших после оперативного лечения терапию эстрогенами или эстрогенами в комбинации с орхидэктомией, была ниже, чем выживаемость таких же больных, не получавших гормонотерапии; выживаемость больных в IV стадии заболевания, леченных методами гормонотерапии, была несколько выше выживаемости больных, ничем не леченных, но разница не была статистически достоверной.

Изучение причин смертности показало, что, хотя

смертность от рака предстательной железы

была выше среди больных, не леченных эстрогенами, по сравнению с больными, получавшими гормонотерапию, последние чаще погибали от сердечно-сосудистых заболеваний. Это позволило авторам прийти к выводу, что терапия эстрогенами и орхидэктомия целесообразны только при наличии выраженных клинических симптомов в поздних стадиях заболевания.

Современные методы лечения рака предстательной железы в поздних стадиях заболевания

строятся на сочетании оперативного удаления опухоли с энуклеацией яичек и введением эстрогенов. Однако полного единства в вопросе о показаниях к простатэктомии и кастрации у этих больных нет, поэтому выбор метода комплексной терапии должен определяться индивидуально для каждого больного, причем важно учитывать не только форму и стадию заболевания, но и состояние сердечно-сосудистой системы больного.

На следующий день после операции на предстательной начинают введение эстрогенов, обычно масляных растворов диэтилстильбэстрола или синэстрола в количестве 40-60 мг, иногда до 100 мг в сутки. Возникающие через 10-12 инъекций болезненность и набухание сосков молочных желез, а также пигментация кожи задней поверхности полового члена и передней поверхности мошонки являются показателем реакции организма на введение препарата и не служат противопоказанием к дальнейшему применению эстрогенов. Если к концу первого месяца лечения рака предстательной отмечается значительное уменьшение опухоли, доза может быть уменьшена до 30-40 мг в сутки. При хорошей переносимости первый курс лечения продолжают до 3-4 мес (Е. Б. Мариенбах, 1967), после чего переходят к поддерживающей терапии, которая является одним из основных условий успеха гормонотерапии. Прекращение ее или длительный перерыв могут привести к нейтрализации достигнутых гормональных сдвигов в организме в результате усиления функции надпочечников и, возможно, гипофиза, после чего повторная попытка гормонотерапии обычно оказывается безуспешной. Считается, что это может быть связано с развитием аденоматозных образований в надпочечниках, продуцирующих повышенное количество андрогенов. На основании этих представлений была предложена адреналэктомия при развитии резистентности к терапии эстрогенами после орхэктомии, а также химическая адреналэктомия, т. е. угнетение функции надпочечников систематическим введением кортикостероидов.

Гормонотерапия позволяет получить положительные результаты у 60-80% больных с запущенными формами рака предстательной железы, причем в ряде случаев этот эффект достаточно стоек.

При неудаленной первичной опухоли в предстательной железе исчезают симптомы нарушения мочеиспускания, иногда опухоль клинически перестает определяться. В некоторых случаях неоперабельная опухоль после лечения гормонами может быть удалена. Под влиянием гормонотерапии у больных с костными метастазами уменьшаются или исчезают боли в костях, улучшается самочувствие, иногда наступает рентгенологически определяемая рекальцификация очагов костного поражения. В ряде случаев даже больные с распространенными метастазами становятся трудоспособными.

Терапии рака предстательной железы фосфэстролом

(фосфорный эфир диэтилстильбэстрола). Этот препарат сам по себе лишен противоопухолевого действия, но в опухолевых клетках рака предстательной железы под влиянием фосфатаз он превращается в активное соединение диэтилстильбэстрол. Лечение рака предстательной начинают с ежедневного внутривенного введения по 500-1000 мг (иногда до 1500 мг) фосфэстрола, в течение 10-25 дней, затем в течение 10-20 дней суточная доза составляет 250 мг, а после достижения клинического эффекта больному проводят поддерживающую терапию, при этом препарат чаще дают внутрь при постепенном, в течение нескольких месяцев уменьшении суточной дозы с 600 до 300, 200 и 100 мг. Важным обстоятельством является то, что фосфэстрол хорошо переносится больными и иногда оказывается эффективным даже при устойчивости опухоли к обычным эстрогенам.

Для лечения рака предстательной железы

может быть использован фосфорилированный полимер, полученный из природного эстрогена эстрадиола, - эстрадурин. Этот препарат пролонгированного действия применяют внутримышечно по 40-80 мг и даже 120 мг 1-2 раза в месяц.

Наконец, в арсенал средств, используемых для гормонотерапии рака предстательной железы, входит и хлортрианизен (1,1,2-трианизил-2-хлорэтилен), применяемый внутрь в суточных дозах 24-36 мг в течение длительного срока. Имеются данные о том, что этот препарат обладает как прямым влиянием на опухолевые клетки, так и способностью подавлять активность гипофиза и одновременно коры надпочечников, где могут вырабатываться стероиды с андрогенной активностью.

Переносимость эстрогенов довольно индивидуальна, и в случае повышенной чувствительности можно пытаться заменить один из них другим (в настоящее время известно около 200 соединений, обладающих эстрогенной активностью, в том числе природные эстрогены - производные циклопентанфенантрена - и синтетические эстрогены из класса стильбенов - диэтилстильбэстрол, синэстрол). Однако, несмотря на довольно большой набор препаратов, которые могут быть использованы для гормонотерапии при раке предстательной железы , около 10-15% больных с этой формой рака оказываются устойчивыми к гормональным воздействиям. Такая устойчивость может быть первичной и приобретенной.

В борьбе с развивающейся резистентностью полезна смена эстрогенов, например замена стильбеновых эстрогенов (диэтилстильбэстрол, синэстрол) на циклопентафенантреновые либо на фосфэстрол, эстрадурин или хлортрианизен.

Попытки применения таких противоопухолевых препаратов, как алкилирующие агенты (циклофосан, тиофосфамид), а также антибиотики (адриамицин) и препараты растительного происхождения (винбластин) при раке предстательной железы оказались пока мало успешными.

На правах рукописи

ЯГУДАЕВ ДАНИЭЛЬ МЕЕРОВИЧ

ВНУТРИПОЛОСТНАЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И АДЕНОМЫ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.00.40. – Урология

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2008
Диссертационная работа выполнена в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные консультанты:

Мартов Алексей Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор Гейниц Александр Владимирович
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Дутов Валерий Викторович

ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
доктор медицинских наук, профессор Борисов Владимир Викторович

ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава

доктор медицинских наук Забиров Константин Ильгизарович

ГУЗ ГКУБ № 47 ДЗ города Москвы

Ведущая организация

ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится « » _________2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.049.01 при Московском областном научно–исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского по адресу: 129110, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2 корп.15, конференц-зал.

Анализ полученных результатов позволил определить показания, противопоказания к проведению ФДТ при РПМ и АПЖ, проанализировать возможные ошибки, опасности и осложнения и разработать мероприятия по их профилактике.

Апробация работы. Основные положения диссертации изложены и обсуждены: на научно-практической конференции «Лазер и здоровье», Москва, 2004 г.; на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2006 г.; на научно-практической конференции «Современные достижения лазерной медицины и их применение в практическом здравоохранении», Москва, 2006 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2007 г.; на 1047-м расширенном заседании Московского общества урологов «Перспективы фотодинамической диагностики и терапии в урологии», Москва, 2007 г., на Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2008

Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании ученого совета ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 19.03.08г. и на совместной научной конференции сотрудников урологического отделения и кафедры урологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского от 11.04.2008 г.

Внедрение в практику

Фотодинамическая терапия при РМП и АПЖ внедрена в клиническую практику городской клинической больницы № 51, ФГУ «ГНЦ ЛМ Росздрава». Метод локальной флуоресцентной спектроскопии внедрен в клиническую практику городской клинической больницы № 51, городской клинической урологической больницы № 47.

Положения и выводы диссертации используются при проведении практических занятий , семинаров и чтении лекций курсантам, клиническим ординаторам и аспирантам ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Объем работы составляет 200 страниц стандартного машинописного текста. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 44 рисунками. Список использованной литературы содержит 215 источников, из них 49 отечественных и 166 иностранных.

Основные положения, выносимые за защиту:

1. 
   Фотодинамическая терапия в урологии является современным, эффективным методом лечения у лиц пожилого и старческого возраста с отягощенным соматическим статусом и высоким риском анестезии, с легким течением послеоперационного периода, малым количеством осложнений.
2. 
   Локальная флуоресцентная спектроскопия (ЛФС) – метод необходимый для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой мочевого пузыря с целью обнаружения микроочагов рака, не выявляемых традиционными методами диагностики, и уточнения границ опухолевого поражения; метод, позволивший изучить накопление, распределение и выведение фотосенсибилизатора фотодитазина из гиперплазированной ткани предстательной железы.
3. 
   2-этапная методика фотодинамической терапии РМП может использоваться в качестве самостоятельного метода для лечения поверхностного РМП и в качестве неоадъювантной терапии при инвазивном раке мочевого пузыря с последующей ТУР мочевого пузыря.
4. 
   Использование ФДТ аденомы предстательной железы по разработанной методике позволяет снизить не только ирритативную, но и обструктивную симптоматику, улучшить качество жизни пациентов. Эффективность ФДТ при аденоме предстательной железы сопоставима с результатами стандартной ТУР.

Исследования были выполнены в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», городской клинической больнице № 51, городской клинической урологической больнице № 47 во временном промежутке с 1998 по 2007 г.

Работа состоит из двух частей. Первая часть посвящена фотодинамической диагностике, в частности изучению накопления и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы, а также изучению накопления фотосенсибилизатора фотодитазина в опухолях мочевого пузыря с целью его применения для фотодинамической диагностики и фотодинамической терапии РМП, включая обнаружение скрытых опухолевых очагов, не выявляемых известными методами диагностики. В качестве метода исследования был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии.

Вторая часть работы посвящена фотодинамической терапии. В основную клиническую группу включено 100 пациентов, 1-я группа – 50 (50%) пациентов, которым была выполнена фотодинамическая терапия опухоли мочевого пузыря и 2-я группа –50 (50%) пациентов после ФДТ аденомы предстательной железы.

В контрольную группу включено 208 больных. Из них 148 пациентам выполнялась ТУР мочевого пузыря, а 60 – ТУР простаты. Средний возраст пациентов в основной группе составил 72,5±0,74года, в контрольной – 67,5±0,81 года. Обязательными методами обследования больных РМП являлись: ультрасонография, флуоресцентная диагностика, уретроцистоскопия и биопсия опухоли мочевого пузыря. При необходимости проводились дополнительные методы обследования (цитологическое исследование мочи, КТ, МРТ, рентгенологическое исследование).

У пациентов с АПЖ обследование также было комплексным и включало: опрос жалоб по системе I-PSS, пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое исследование, определение количества остаточной мочи, урофлоуметрию, оценку половой функции, анализ крови на ПСА , при необходимости более широкое уродинамическое исследование.

В работе использовался фотосенсибилизатор II поколения на основе производных хлоринов фотодитазин (регистрационное удостоверение №ЛС – 001246).

Фотодинамическая диагностика.

Как известно, многие фотосенсибилизаторы, в том числе фотодитазин, флуоресцируют в красной области спектра, что в сочетании с их повышенным накоплением в тканях злокачественных новообразований составляет основу флуоресцентной диагностики (Чиссов В.И. и соавт., 2003; Zaak D. et al., 2001).

Флуоресценция фотосенсибилизаторов также позволяет изучать кинетику их накопления и выведения в тканях in vivo и ex vivo. В данной работе для детектирования фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 638 нм вблизи последнего максимума поглощения на 650 нм. Это позволило селективно возбуждать экзогенную флуоресценцию фотосенсибилизатора без возбуждения флуоресценции эндогенных флуорохромов тканей.

Для изучения накопления и распределения фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы и в опухоли мочевого пузыря пациенты были разделены на 2 группы.

В первую группу исследования были включены 10 пациентов с диагнозом АПЖ. Вышеуказанный диагноз был подтвержден гистологическим исследованием. Объем предстательной железы колебался от 70 до 120 см 3 . Фотосенсибилизатор вводили внутривенно из расчета 0,5–1 мг/кг массы тела за 2, 3, 6, 12 и 24 ч до удаления гиперплазированной ткани. После удаления (трансвезикальная аденомэктомия) проводилось флуоресцентное детектирование фотосенсибилизатора фотодитазина на удаленном материале ex vivo.

Методом локальной флуоресцентной спектроскопии было доказано, что в течение 24 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела фотосенсибилизатор фотодитазин детектируется в гиперплазированной ткани предстательной железы человека, при этом максимальная интенсивность экзогенной флуоресценции фотодитазина регистрируется через 3 ч после введения. Через 12 и 24 ч интенсивность значительно снижается, что свидетельствует о быстром выведении фотосенсибилизатора (рис.1). Полученные результаты доказали возможность применения фотодитазина для лечения больных аденомой предстательной железы методом ФДТ.

Рис. 1. Нормированная флуоресценция гиперплазированной ткани ПЖ, измеренная ex vivo до введения (0), через 2, 3, 6, 12 и 24 ч после внутривенного введения фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела.

Во вторую группу исследования также вошли 10 пациентов. У всех пациентов морфологически был подтвержден переходно-клеточный рак в стадии T a , T 1 и T is с различной степенью дифференцировки клеток. Размер опухолевых поражений достигал 0,5–2,5см в диаметре. Флуоресцентное исследование проводили до и через 2–3, 6 часов после введения фотосенсибилизатора перед сеансом ФДТ и после его проведения. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 633 нм вблизи последнего максимума поглощения. Мощность лазерного излучения с конца волоконно-оптического катетера составляла 3 мВт, время экспозиции – 100 мс, пространственное разрешение при сканировании поверхности ткани с помощью волоконно-оптического катетера достигало порядка 1 мм. Необходимо отметить, что при указанной мощности лазерного излучения не происходит необратимых фотодинамических повреждений слизистой оболочки мочевого пузыря и обесцвечивания фотосенсибилизатора.

Спектры флуоресценции слизистой МП измеряли после цистоскопического обследования в белом свете перед началом сеанса ФДТ. Волоконно-оптический катетер вводили в рабочий канал цистоскопа , торец катетера подводили к поверхности ткани. Затем эндоскопическое освещение выключали и, при освещении лазерным излучением, проводили измерения спектров флуоресценции. Измерения проводились в следующей последовательности: неизмененная слизистая оболочка МП вне зоны поражения, неизмененная слизистая в 1 см от видимой границы поражения, видимая граница опухолевого поражения, центр опухоли. Использование локальной флуоресцентной спектроскопии позволило изучить накопление и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в неизмененной слизистой и опухоли мочевого пузыря (рис. 2).

Рис.2. Локальная флуоресцентная спектроскопия слизистой мочевого пузыря через 3 ч после внутривенного введения фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела. Спектры флуоресценции измерены в центре, по видимой границе опухоли и вне зоны опухолевого поражения. Спектры нормированы по величине обратного диффузно-рассеянного в ткани сигнала возбуждающего лазерного излучения на длине волны 633 нм.

Методом ЛФС in vivo показано, что через 2–3 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела экзогенная флуоресценция фотодитазина детектируется в опухоли и не детектируется в неизмененной слизистой МП. Флуоресцентный коэффициент опухолевых поражений на фоне неизмененной слизистой у всех пациентов в данные сроки после введения достоверно был больше 1, в среднем его величина составляла 5 (максимум 10), что свидетельствует об избирательном накоплении фотодитазина в опухолях мочевого пузыря.

Полученные результаты свидетельствуют о возможности применения препарата фотодитазин для флуоресцентной диагностики рака МП. Методика ЛФС может применяться для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой МП с целью выявления микроочагов рака, а также для уточнения границ опухолевого поражения.

(АПЖ) – наиболее часто встречающееся заболевание мочеполовой системы мужчин пожилого и старческого возраста. Соци-альную значимость и актуальность этой проблемы подчеркивают демографические исследования, свидетельствующие о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения в целом. Клини-чески АПЖ проявляется симптомами со стороны нижних мочевых путей, что существенно снижает качество жизни пациентов. Клинические проявления АПЖ, как считают F. Schroder и I. Altwein, имеют место у 34% мужчин в возрасте 40–50 лет, у 67% мужчин в возрасте 51 года – 60 лет, у 77% мужчин в возрасте 61 года – 70 лет и у 83% мужчин в возрасте старше 70 лет.

Лечение пациентов с АПЖ является важной задачей современной урологии в связи с распространенностью заболевания и нерешенностью многих вопросов его терапии. Медикаментозная терапия занимает важное место в лечении больных АПЖ и базируется на результатах новейших исследований патогенеза этой болезни. Несмотря на это механизмы действия некоторых препаратов изучены недостаточно. Для медикаментозного лечения больных АПЖ применяют ингибиторы 5–α–ре-дуктазы, блокаторы α1–адренергических рецепторов, полиеновые антибиотики, антиандрогены, препараты растительного и биологического происхождения. Однако до сих пор многие принципиальные вопросы медикаментозной терапии больных АПЖ нуждаются в дальнейшем изучении. Недостаточно изучены механизмы действия некоторых препаратов, отсутствуют конкретные показания к применению этих средств, не уточнены критерии, свидетельствующие об эффективности медикаментозной терапии, существуют разногласия относительно сроков медикаментозного лечения.

Одним из малоинвазивных методов лечения аденомы предстательной железы является фотодинамическая терапия. Фотодинамическая терапия (ФДТ) – технология, основанная на химической реакции, катализатором которой является кислород, активированный энергией лазерного излучения, и фотосенсибилизатором. За последние десятилетия фотодинамическая терапия занимает все более прочные позиции в лечении больных, страдающих злокачественными новообразованиями и некоторыми неопухолевыми заболеваниями (Dougherty T.J. et al.,1980; Cortese D.A. et al.,1997; Lightdale C.J. et al.,1995). На протяжении прошедшего века специалисты неоднократно проявляли интерес к возможности использования фотодинамической терапии у урологических больных, в частности, при раке мочевого пузыря и аденоме предстательной железы. Широкому использованию ФДТ в урологии препятствовала высокая системная и местная токсичность применяемых фотосенсибилизаторов (фотофрин, фотогем, фотосан), а также несовершенство методов проведения ФДТ (Uchibayashi T. et al.,1995; Nseyo U.O. et al.,1998;. Berger A.P., et al.,2003). Внедрение в практику малотоксичных фотосенсибилизаторов таких как фотодитазин, фотостим, радахлорин, позволило более широко использовать фотодинамическую терапию в практической медицине.

Первичными целями исследования были:

• оценка динамики симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы по шкале международной системы суммарной оценки заболеваний простаты (IPSS–Q) на фоне курса ФДТ;
• определение степени выраженности инфравезикальной обструкции, обусловленной аденомой предстательной железы по данным трансректального УЗИ, урофлоуметрии, определения объема остаточной мочи на фоне курса ФДТ.

Вторичная цель – оценка переносимости курса ФДТ на основе анализа зарегистрированных нежелательных явлений и изменений лабораторных показателей клинического, биохимического анализов крови и клинического анализа мочи.

Материалы и методы

В основу работы положены результаты анализа данных обследования и лечения 42 больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Исследования проводились на клинической базе медицинских центров Альянс МедКо и Эдис МедКо с 2006 по 2009 год. Обследование пациентов с ДГПЖ включало: сбор анамнеза, физикальные исследования, анкетирование посредством Международной шка-лы простатических симптомов (IPSS), лабораторные (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, определение уровня PSA в сыворотке крови), инструментальные (трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы и семенных пузырьков (ТРУЗИ), урофлоуметрия (УФМ), определение объема остаточной мочи). Сроки наблюдения составили 1,3,6 месяцев.
Средний возраст пациентов составил 56,13±3,2 лет. Наблюдаемым нами больным курс фотодинамической терапии был назначен при следующих показателях клинического течения заболевания:

1. сумма баллов симптоматики болезни по Меж-ду-народной шкале IPSS в среднем составила 16,42±3,25 при колебании этого показателя от 7 до 24 баллов;
2. индекс оценки качества жизни QOL составил в среднем 2,9±0,18;
3. значение максимальной скорости потока мочи (Qmax) по данным урофлоуметрии была равной 11,16±0,42 мл/с при колебании этого показателя от 7 до 14 мл/с;
4. количество остаточной мочи в мочевом пузыре в среднем составило 48,16±2,86 мл при колебании этого показателя от 0 до 102 мл;
5. объем предстательной железы в среднем составил 48,44±3,46 см³ при колебании этого показателя от 32,6 до 78,4 см;
6. уровень простатического специфического антигена (PSA) в среднем составил 1,19±0,18 нг/мл при колебании этого показателя от 0,1 до 3,4 нг/мл.

Курс фотодинамической терапии

Во время проведения сеансов ФДТ использовался аппарат для фотодинамической и квантовой терапии. – «ЛАМИ» (ООО «Полироник», Россия) и фотосенсибилизатор радахлорин, (регистрационный номер ЛС- 001868) выпускаемый в виде стерильного водного раствора для внутривенного введения. Сеанс ФДТ проводился 3 раза в неделю через день. Количество процедур 12.

Результаты

В результате проведенного лечения оказалось, что все пациенты (n=42) с АПЖ, завершившие курс ФДТ отметили положительный эффект.
В таблице № 1 приведены результаты лечения больных АПЖ. К моменту окончания лечения все показатели клинического течения заболевания улучшились.
Так, средний балл симптоматики заболевания по Международной шкале IPSS через 30 дней лечения снизился с 16,42±3,25 до 10,4±0,46 балла, т.е. на 6,02 балла, а через 90 дней на фоне лечения – до 10,02±0,64 балла, т.е. на 6,4 балла. Через 180 дней после лечения отмечено сохранение (10,02±0,64) уровня баллов симптоматики.
У больных АПЖ, после проведенного лечения, выявлено статистически достоверное улучшение качества жизни. Среднее значение показателя качества жизни к 30–му дню лечения снизилось с 2,9±0,18; до 2,6±0,6 баллов, а через 90 дней лечения – до 2,4±0,42 баллов. Показатель качества жизни оставался на этом же уровне (2,4±0,42 балла) и через 180 дней лечения.

Максимальная скорость потока мочи через 30 дней лечения возросла с 11,16±0,42 мл/с до 13,66±0,62 мл/с, а через 90 дней терапии – до 14,84±0,32 мл/с.
У больных АПЖ, на фоне лечения, отмечено снижение количества остаточной мочи. Если до лечения среднее значение объема остаточной мочи составило 48,16±2,86 мл, то через 30 дней лечения – 24,42±4,6 мл, через 90 дней лечения – 18,21±3,4 мл.
На фоне лечения органопрепаратами статистически достоверно снизился объем предстательной железы. До лечения — 48,44±3,46 см, к 30–му дню лечения 47,32±2,84 см³, через 90 дней лечения (46,82±4,62).

Таблица №1. Результаты курса ФДТ больных аденомой предстательной железы.

Показатели	До лечения	Через 1 мес	Через 3 мес	Через 6 мес
Сумма баллов I-PSS, ср, баллы
Индекс качества жизни L, ср., баллы
Максимальная скорость мочеиспускания Qmax, cр., мл/с
Объем остаточной Vres, ср., мл
Объем предстательной железы V,см³

Ни у одного из 42 наблюдаемых нами больных АПЖ в процессе лечения не было отмечено нежелательных явлений, что свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности ФДТ.

Выводы

Проведенное клиническое исследование показало, что курс ФДТ с применением малотоксичного фотосенсибилизатора радахлорина в качестве монотерапии АПЖ положительно влияет как на субъективные, так и на объективные симптомы АПЖ. Курс ФДТ существенно снижает клинические проявления заболевания и улучшает качество жизни, уменьшает выраженность инфравезикальной обструкции (по данным урофлоуметрии, определения объема остаточной мочи). На фоне лечения выявлено и умеренно выраженное снижение среднего объема предстательной железы.

Положительные изменения в клиническом течении заболевания сохраняются в течение 180 дней после прекращения курса ФДТ, что подтверждает высокую оценку эффективности у больных АПЖ.

Учитывая, что в ходе лечения не было зарегистрировано каких–либо побочных эффектов, а также статистически достоверных изменений клинико–лабораторных показателей, можно констатировать хорошую переносимость данного вида лечения.

Полученные в ходе настоящего ис-следования результаты позволяют рекомендовать курс ФДТ к применению в монотерапии АПЖ с умеренно выраженной инфравезикальной обструкцией у пациентов всех возрастных групп независимо от наличия сопутствующих заболеваний.

Литература:

1. Фотодинамическая терапия в урологии // Лазерная медицина. – 2006.– Т.10. Вып.3.– С. 58–61. (Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Маркова М.В.)
2. Современный взгляд на механизм фотодинамической терапии. Фотосенсибилизаторы и их биодоступность // Урология –2006.– №5 – С.94–98. (Ягудаев Д.М., Сорокатый А.Е., Гейниц А.В., Трухманов Р.С.)
3. Фотодинамическая терапия. История создания метода и ее механизмы// Лазерная медицина. – 2007.– Т.11. Вып.3– С.42–46. (Гейниц А.В., Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Трухманов Р.С.)
4. Фотодинамическая терапия аденомы предстательной железы // Урология. –2007.– №4 – С.34–37. (Ягудаев Д.М., Сорокатый А.Е., Мартов А.Г., Гейниц А.В., Маркова М.В.)
5. Метод фотодинамической терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Российское авторское общество, свидетельство о депонировании и регистрации объекта интеллектуальной собственности – рукопись научной работы № 9754 от 09 марта 2006г. (Ягудаев Д.М., Сорокатый А.Е.)
6. Лопаткин Н.А.(ред.). Рациональная фармакотерапия в урологии–М., 2006; 258.
7. Emberton M., Andriole G., De la Rosette I. et al. BPH. A progressive disease of the ageing male. Urology, 2003; 61: 267–273.
8. Schroder F., Altwein I. Development of Benign Prostatic Hyperplasia. B кн.: Benign Prostatic Hyperplasia. A Diagnosis and Treatment Primer. Oxford, 1992. 31–50.
9. Ткачук В.Н., Аль–Шукри С.Х., Лукьянов А.Э. Медикаментозное лечение больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.– СПб., 2000; 104 с.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) - новое направление в лечении опухолей различного генеза. Внутривенное или местное введение нетоксичных веществ, называемых фотосенсибилизаторами, и воздействие на пораженный орган светом определенной длины волны, вызывают гибель патологически измененных клеток в результате апоптоза или некроза ткани, вследствие прогрессирующего абактериального воспалительного процесса.

Эта малоинвазивная методика может быть задействована при с хорошим прогнозом течения или в качестве "спасающей" терапии у пациентов РПЖ после неудачной радиотерапии. К преимуществам данного вида лечения относят отсутствие системной или местной токсичности, как при химио- или радиотерапии. В то же время, применение фотосенсибилизаторов первого поколения (семейства порфиринов), сопровождалось выраженной кожной фототоксической реакцией, что ограничивало их клиническое значение. Другим недостатком метода на начальном этапе, являлось то, что видимый свет, который применялся для лечения, не проникает глубоко в ткани и частично абсорбируется кровью.

В последнее время, на клинические испытания поступили фотосенсибилизирующие агенты новой генерации, являющиеся дериватами бактериохлорофилла. Ведущий из них, получивший название "Tookad", обладает рядом принципиальных преимуществ. Он абсорбирует свет в красном диапазоне спектра с пиком максимального поглощения = 760 nm. Последний характеризуется глубоким проникновением в ткани и даже при низкой энергии может вызывать сенсибилизацию обширных опухолей. Новый препарат быстро высвобождается из плазмы крови и не накапливается в различных органах и тканях, например коже, что значительно снижает риск развития фототоксических реакций. Фармакокинетические свойства Tookad позволяют полностью провести сеанс лечения в течение 1 часа после внутривенного его введения.

Фотодинамическая терапия может оказывать воздействие на ткань опухоли через фотосенсибилизатор двумя способами:

• путем передачи электронов молекулам кислорода, с образованием OH, O2-, R+ и R- радикалов;
• путем передачи энергии с образованием молекулярного кислорода.

Эти короткоживущие продукты кислорода обладают цитотоксическим действием, приводящим к повреждению сосудов и клеток опухоли, особенно в случае гиперваскулярных новообразований. Таким образом, ФДТ вызывает преимущественное поражение железистой , не оказывая существенного влияния на соединительную ткань органа.

Противоопухолевая эффективность ФДТ была продемонстрирована экспериментами на линиях злокачественных клеток in vitro, ксенотрансплантатах клеток рака простаты и in situ моделях in vivo. Эффективность и хорошая переносимость лечения, показанная на крупных животных (свиньи, обезьяны, собаки), позволила предложить метод для использования в клинике.

Методика ФДТ при РПЖ состоит из следующих этапов:

• введение фотосенсибилизатора (минуты);
• его накопление в ткани-мишени (дни);
• облучение опухоли лазером через введенные трансперинеально в ткань предстательной железы оптоволоконные световоды (минуты).

Планирование ФДТ процедуры осуществляется с помощью специальной компьютерной системы, позволяющей на основе трехмерного моделирования оптимально разместить в ткани предстательной железы лазерные световоды, в зависимости от объема и конфигурации органа.