Природные ингибиторы фдэ 5. Фармакологическая группа — Регуляторы потенции

Для цитирования: Дутов В.В. Выбор ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа для лечения эректильной дисфункции в урологической практике // РМЖ. 2014. №17. С. 1280

«О, сколько нам ошибок трудных готовит просвещенья дух,
И опыт, сын ошибок трудных,
И гений, парадоксов друг,
И случай, бог-изобретатель...»
А.С. Пушкин

«Ужели вспомнишь без улыбки
Года блаженства моего,
Когда все члены были гибки,
За исключеньем одного.
Увы, те годы пролетели,
И вот уже давным-давно
Все мои члены отвердели,
За исключеньем одного»
А.С. Пушкин

Введение

Эректильная дисфункция (ЭД) не угрожает жизни мужчины, но является для него тяжелейшей физической и психологической проблемой. А.М. Горький писал: «Человек переживает землетрясения, эпидемии, ужасы болезней и всякие мучения души, но на все времена для него самой мучительной трагедией была, есть и будет трагедия спальни».

Понятие «сексуальная дисфункция» включает ЭД и/или расстройства эякуляции - эякуляторную дисфункцию (ЭяД). ЭД, согласно определению Европейской ассоциации урологов (EAU Guidelines), подразумевает «невозможность достижения и удержания эрекции» . ЭД влияет на физическое и психологическое состояние мужчины и существенным образом нарушает качество жизни самого пациента и ухудшает психологический климат в семье. Сексуальная активность мужчины с возрастом снижается, тогда как сексуальные проблемы возрастают . По мере старения организма в мужской популяции отмечен также рост числа случаев артериальной гипертензии, сахарного диабета, гиперлипидемии (атеросклероза), нередко сочетающихся с сексуальными расстройствами . Эпидемиологическими исследованиями подтверждено, что от 5 до 20% мужчин имеют умеренную или выраженную степень ЭД. Такое расхождение в оценках можно объяснить разницей в методологии проведения популяционных исследований, а также возрастом испытуемых и их социально-экономическим статусом . После 21 года расстройства эрекции выявляются у каждого 10-го мужчины, а после 60 лет каждый 3-й мужчина вообще не способен выполнить половой акт. От 75 до 85% пациентов с ЭД не обращаются за лечением. К 2020-2025 гг., по прогнозу ВОЗ, возрастет количество пожилых мужчин (рис. 1), а число страдающих ЭД превысит 300 млн .

Более половины мужчин в возрасте от 40 до 70 лет в определенной степени испытывают сексуальные расстройства . При этом умеренная или тяжелая степень ЭД отмечена у 19-52% (в среднем у 34,8%) мужчин . Вместе с тем у многих мужчин (от 31,5 до 44,0%) сексуальная активность сохраняется в возрасте 70 и 80 лет . Данное обстоятельство следует принимать во внимание при выборе конкретной лечебной тактики.

Старение связано с глубокими структурными и функциональными изменениями со стороны нижних мочевыводящих путей (рис. 2), которые, в конечном счете, могут привести к симптомам нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП). У мужчин старше 50 лет СНМП, по данным опросника I-PSS (международная шкала оценки простатических симптомов) (рис. 3), выявляются в 20-50% наблюдений. Каждые 10 лет прирост СНМП у мужчин после 20 лет составляет 7,3% . Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) обнаруживается более чем у 30% мужчин в возрасте 60 лет и у 43% - в возрасте 70 лет. Клинические проявления ДГПЖ с возрастом становятся все более распространенными. Они выявляются менее чем у 10% мужчин в возрасте 40 лет, примерно у 13% мужчин - в возрасте 50 лет, у 34% мужчин - в возрасте 60 лет и у 38% мужчин - в возрасте 70+ лет. В странах Запада распространенность ДГПЖ будет расти вследствие старения населения. В 2000 г. 6,5 млн мужчин получали лечение от ДГПЖ в США: это число, скорее всего, увеличится до 10,3 млн к 2020 г. . В настоящее время ни один из существующих методов ведения пациентов с ДГПЖ (табл. 1) не исключает развитие ЭД и ЭяД. В то же время принятый в урологической практике в качестве «золотого стандарта» метод трансуретральной резекции простаты (ТУРП) также не приводит к подобным осложнениям, даже в руках весьма опытного хирурга (рис. 4, 5). Заслуживает внимания еще одно обстоятельство - последнее десятилетие ознаменовалось грандиозным прорывом в лечении пациентов с раком предстательной железы. Внедренные методики радикальной простатэктомии также сопряжены с необходимостью профилактики и послеоперационного восстановления ЭД.

Идеальная терапия ЭД подразумевает следующие параметры :

простота;
высокая эффективность;
неинвазивность;
безболезненность;
редкость и малая выраженность побочных эффектов.

К пациентам для ежедневной терапии относят больных среднего и пожилого возраста, с легкой и среднетяжелой степенью ЭД, желающих улучшить качество сексуальной жизни.

Первая линия терапии:

ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (силденафил, тадалафил, варденафил);
апоморфин (эффективность 28,5-55%, одобрен в ряде стран, кроме США);
другие пероральные препараты: йохимбина гидрохлорид и тразадон (эффективность, сравнимая с эффективностью плацебо у больных с органической ЭД), делеквамин, L-аргинин, женьшень, лимапрост, фентоламин (канцерогенные свойства у животных). Эффективность и безопасность данных препаратов не доказаны, они не нашли своего применения в клинической практике;
препараты местного применения: 2% нитроглицерин, 15-20% гель папаверина;
вакуум-терапия (в случае противопоказаний фармакотерапии).

Вторая линия терапии (если неэффективна терапия первой линии):

препараты для интракавернозного или чрезуретрального введения: алпростадил, папаверин.

Третья линия терапии (при тяжелой ЭД, когда неэффективны препараты первой и второй линий:

фаллопротезирование.

В настоящее время в клинической практике используются различные ингибиторы ФДЭ-5: силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, аванафил. Препараты отличаются своими фармакокинетическими свойствами, однако их клиническая эффективность и безопасность сравнимы.

Выбор ингибиторов ФДЭ-5 для лечения пациентов с ЭД объясняется следующими обстоятельствами :

это адаптированное лечение первой линии;
в клинической практике применяются более 30 лет (с 1980-х гг.);
их эффективность обоснована множеством клинических исследований с позиций доказательной медицины;
удобство приема препаратов;
известен и доказан профиль их безопасности.

Противопоказания к применению ингибиторов ФДЭ-5:

повышенная чувствительность к препарату или любому веществу, входящему в его состав;
прием препаратов, содержащих любые органические нитраты;
возраст до 18 лет;
наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия, возникновение приступа стенокардии во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность II-IV классов по классификации NYHA, неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 мес.;
потеря зрения вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (вне зависимости от связи с приемом ингибиторов ФДЭ-5);
одновременный прием доксазозина, а также лекарственных средств для лечения ЭД;
частое (более 2 р./нед.) применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин);
дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

В последние годы появилась новая концепция лечения ЭД . Пероральные ингибиторы ФДЭ-5 успешно используются для лечения ЭД, однако при этом не решается полностью проблема психологического дискомфорта в связи с ЭД. Одной из трудностей применения этих препаратов является отсутствие четкого представления о времени осуществления возможной сексуальной активности. Схема применения препарата однократно в день может быть альтернативой для тех пациентов, кто предпочитает спонтанные, а не запланированные сексуальные контакты, или для тех, кто предполагает достаточно интенсивный режим сексуальной активности.

Факторы, определяющие эффективность лечения ЭД

Пациенты определяют успех терапии ЭД как излечение, удовольствие, удовлетворение партнерши, восстановление репродуктивной функции и естественность . Планирование сексуальной активности в связи с необходимостью приема таблетки неудобно для некоторых пациентов и их партнерш. Ежедневный прием препарата для лечения ЭД может быть единственным способом для пациентов, готовых к сексуальной активности в то время, которое они выбирают сами . Оптимальная продолжительность действия ингибитора ФДЭ-5 остается «terra incognita»: 97% мужчин переходят к сексуальному контакту не более чем через 4 ч после приема препарата .

К основным мотивам, не устраивающим пациента при приеме ФДЭ-5, относят зависимость сексуальной активности мужчины от приема препарата, тот факт, что партнерше может не понравиться, что ее сексуальность требует медикаментозного подкрепления, а также чувствительный удар по самолюбию мужчины . На вопрос, какие свойства препарата для лечения ЭД наиболее важны, 94% пациентов отметили, что обеспечение твердости эрекции важнее, чем длительность действия препарата. Степень твердости эрекции является комплексным фактором, определяющим эффективность лечения ЭД .

Были продемонстрированы эффективность и безопасность ингибиторов ФДЭ-5 на фоне их применения в режиме «по требованию» для лечения ЭД . Применение препаратов «по требованию» может исключить спонтанность сексуальных проявлений и быть в некоторой степени обременительным для пациентов и их партнерш .

Разработана парадигма применения препарата, которая позволяет исключить необходимость подстраивать сексуальную активность под время применения препарата и ориентироваться на индивидуальные потребности и спонтанную сексуальную активность . Тадалафил подходит для применения по схеме 1 р./сут для терапии ЭД, что обеспечивается длительным периодом полувыведения препарата, составляющим 17,5 ч .

В обобщенном виде предпосылки применения тадалафила при ЭД могут быть обозначены следующим образом :

стабильные концентрации достигаются на 5-й день при применении 1 р./сут;
период полувыведения: ~17,5 ч;
аккумуляция (1,6-кратная) соотносится с периодом полувыведения;
связывание препарата с белками плазмы крови составляет 94%;
прием пищи не влияет на всасывание препарата;
почечная и печеночная недостаточность (легкая/ умеренная) не являются облигатными ограничениями приема препарата.

В результате исследований фармакокинетики тадалафила при применении 1 р./сут установлено, что средний период полувыведения препарата составляет 17,5 ч. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 5 дней применения препарата по схеме 1 р./сут. Эта продолжительность периода эффективного действия препарата позволяет мужчинам с ЭД и их партнершам не привязывать сексуальную активность ко времени приема препарата. В 49% случаев тадалафил (Сиалис®) 5 мг эффективен со 2-го дня применения. Если пациенту нужен эффект препарата незамедлительно, он может принять препарат в дозе 20 мг, а со следующего дня начать прием препарата Сиалиса® 5 мг. Длительность применения дозы 5 мг не влияет на эффективность терапии.

Была проведена сравнительная оценка эффективности приема препарата Сиалис® 5 мг «по требованию» и 10 мг ежедневно по сравнению с плацебо. Продолжительность лечения составила 12 нед. При этом отмечены достоверное улучшение качества эрекции по SEP2 (пенетрация) и SEP3 (успешный половой акт); достоверное улучшение международного индекса эректильной функции (МИЭФ) . Профиль нежелательных явлений препаратов Сиалис® 5 мг и Сиалис® 20 мг сопоставим. Сиалис® 5 мг существенно улучшает не только эректильную функцию, но и качество сексуальной жизни в паре. Весьма существенным моментом оказалось то, что на фоне лечения препаратом Сиалис® 5 мг более 50% мужчин вернулись к жизни без ЭД .

Учитывая тот факт, что ЭД нередко является предиктором системной эндотелиальной дисфункции у мужчин пожилого и преклонного возраста, большое значение приобретают возможность и сроки сочетанного применения нитратов. Силденафил и варденафил обладают одинаковыми (24 ч) сравнительными и минимальными по отношению к другим ингибиторам ФДЭ-5 (до 48 ч) сроками приема нитратов (табл. 2).

Мужчины повторно выбирают разные ингибиторы ФДЭ-5, чаще руководствуясь личными предпочтениями (рис. 6).

Выводы

Сиалис® 5 мг для ежедневного применения является эффективным и хорошо переносимым препаратом.
Эффективность 3-месячного или 2-летнего применения по результатам оценки МИЭФ была численно сопоставимой, а безопасность соотносилась с полученными ранее результатами анализа применения препарата «по потребности» .
Начало проявления эффективности отмечалось в первые дни (2-3-й) от начала терапии.
Стойкость клинического эффекта терапии (на фоне 12 нед. лечения после успешного начала) препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения позволяла большему количеству мужчин, чем на фоне применения плацебо, иметь успешные сексуальные контакты (85,9% против 70,2%; p<0,001) .
По сравнению с плацебо терапия препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения сопровождалась улучшением психологических аспектов как у пациентов с ЭД, так и у их партнерш.
Длительная терапия препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения представляет собой реальную альтернативу применению Сиалис® 20 мг «по потребности» для мужчин с ЭД.
Для пациентов с частой сексуальной активностью (более 2 р./нед.) рекомендованная частота приема - ежедневно, 1 р./сут 5 мг, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.
Суточная доза может быть снижена до 2,5 мг в зависимости от индивидуальной чувствительности.

В заключение уместно привести следующее высказывание: «… ингибиторы ФДЭ-5 являются особым классом лекарств. Они излечат гораздо больше людей, чем какие-либо другие классы препаратов в прошлом…» (П. Эллис).

Литература

Hatzimouradis K. et al. Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation // Eur. Urol. 2010. Vol. 57. Р. 804-814.
Feldman Y.A. et al. // J Urol.1994. Vol. 151. Р. 54-61.
Moncada I. // Eur. Urol. 2003. Vol. 2. № 10. Р. 3-8.
Chew K.K. et al. // Int J Impot Res. 2000. Vol. 12. Р. 41-45.
Ref. AHCPR BPH Guidelines 1994.
MMAS (Massachusetts Male Aging Study), 1994.
Montorsi F. et al. // Eur.Urol. 2003. Vol. 44. № 3. Р. 213-219.
MSAM-7 (Multinational Survey of the Aging Male), 2003.
Roehrborn C.G., McConnell J.D. Benign prostatic hyperplasia: etiology, pathophysiology, epide-miology, and natural history. In: Wein A.J. et al. (eds) Campbell-Walsh Urology, Elsevier Saunders, Philadelphia, 9th ed. 2007.
Roehrborn C.G. Current medical therapies for men with lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia: achievements and limitations // Rev. Urol. 2008. Vol. 10. Р. 14-25.
Sagnier P.P. et al. // J. Urol. 1995. Vol. 153. Р. 669-673.
Schatzl G. et al. // Eur.Urol. 2001. Vol. 40. Р. 213-219.
Hanash K.A. // J Urol. 1997. Vol. 157. Р. 2135-2138.
Wespes et al. // Eur.Urol. 2006. Vol. 49. Р. 806-815.
Hatzimouratidis et al. // Eur.Urol. 2007. Vol. 51. Р.75-88.
Goldstein et al. // N. Engl. J. Med.1998. Vol. 338. Р. 1397-1404.
Eardley I et al. // J. Sex. Med. 2010. Vol. 7. Р. 524-540.
Fisher W et al. // J. Sex. Med. 2005. Vol. 2. Р. 675-684.
Hanson-Divers et al. // Hellstrom et al. J. Urol. 1998. Vol. 159 (5). Р. 1541-1547.
ED Follow Up Survey - May 13, 2010 organized by Olitzky Whittle LLC.
Dunn M et al. Int. J. Impot. Res. 2007. Vol. 19. Р. 119-123.
Claes H. et al. Characteristics and expectations of patients with erectile dysfunction:
Results of the SCORED study // Int. J Impot. Res. 2008. Vol. 20. Р. 418-424.
Hellstrom et al. // J Androl. 2002. Vol. 23. Р. 763-771.
Carson et al. // B.J.U. Int. 2004. Vol. 93. Р. 1276-1281.
Forgue S. et al. // Br. J Clin. Pharmacol. 2006. Vol. 61. Р. 280-288.
Forgue S. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 63. Р. 24-35.
Mulhall J.P. et al. Medication Utilization Behavior in Patients Receiving Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for ED // J Sex Med. 2005. Vol. 2. Р. 848-855.
Hatzichristou D. et al. // Diabet. Med. 2008. Vol. 25 (2). Р.138-146.
Shabsigh R. et al. // Int. J. Impot. Res. 2010. Vol. 22 (1). Р. 1-8.

Ингибиторы ФДЭ-5 (фосфодиэстеразы-5) - это лекарственные средства, которые обладают гипотензивным действием и используются для лечения эректильной дисфункции у мужчин. Эффект от их применения проявляется сразу, но длится недолго. Преимущество этих лекарств состоит в том, что они действуют вне зависимости от причины импотенции - на клеточном уровне они влияют на биохимические процессы, вызывают расширение сосудов и прилив крови к половым органам. В связи с их эффективностью и относительной безопасностью, в продаже можно найти огромное количество аналогов - они могут значительно отличаться по цене, но иметь одинаковый состав.

Препараты-ингибиторы ФДЭ-5 широко используются для лечения эректильной дисфункции. Если ранее они назначались разово, то в последнее время появились данные, которые указывают на пользу их курсового приема. В отличие от аналогов, эти препараты имеют ряд преимуществ :

высокая эффективность и быстрое достижение результата;
возможность полноценного лечения импотенции, а не временное устранение ее симптомов;
стимуляция кровоснабжения половых органов - это не только приводит к улучшению потенции, но и оказывает профилактику многих заболеваний репродуктивной системы;
отсутствие отрицательного воздействия на сердце и сосуды.

Благодаря этой группе медикаментов, становится возможной терапия эректильная дисфункция разного происхождения у мужчин любого возраста. Однако, необходимость их применения стоит обсуждать с урологом после сдачи анализов.

Что такое ингибиторы ФДЭ-5

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа - это группа лекарственных средств, популярных не только в урологии. Изначально они были разработаны для лечения заболеваний миокарда и улучшения его кровоснабжения. Однако, в ходе исследований было обнаружено, что более выраженный эффект после их применения наблюдается не в отношении сердца, а в области легких и органов малого таза человека. В связи с этими данными, показаниями к использованию ФЭД-5 могут быть:

легочная гипертензия;
различные заболевания репродуктивной системы у мужчин, которые сопровождаются эректильной дисфункцией разной степени;
импотенция, в том числе возрастая.

Механизм влияния препаратов на потенцию

При поступлении в организм ингибиторы ФДЭ-5 воздействуют на системы ферментов. Основной механизм их работы заключается в их влиянии на систему оксид азота — циклический гуанозин монофосфат. Лекарства ингибируют (тормозят) разрушение последнего элемента, в связи с чем значительно повышается их концентрация в некоторых клетках. Это вызывает расслабление гладких мышц и стимулирует наполнение кровью кавернозных тел.

Такой эффект выражается в быстром проявлении эрекции у мужчин. Препараты действуют направленно, то есть не вызывают повышение артериального давления в большом круге кровообращения. Однако, они проявляют активность только при наличии сексуальной стимуляции.

Основные вещества и торговые названия препаратов

В продаже можно найти огромное количество препаратов-ингибиторов ФЭД-5, предназначенных для лечения импотенции и эректильной дисфункции разной степени. Они выпускаются в форме таблеток и могут быть назначены для разового или курсового приема. В их основе находятся 4 основных действующих вещества (силфенафил, варденафил, тадалафил, уденафил), а торговые названия лекарств отличаются.

Силдефанила цитрат

Силденафил - это действующее вещество, которое находится в большинстве препаратов ФЭД-5 для лечения импотенции. Его особенности и механизм действия изучены лучше остальных. Установлено, что вещество является селективным ингибитором, то есть воздействует целенаправленно на клетки, в которых основной фосфоэстеразой является ФЭД 5-го типа.

В аптеках можно найти большое количество препаратов на основе силденафила:

Силденафил, Виагра - оригинальные средства;
дженерики - Максигра, Динамико, Сухагра и другие.

Лекарственные средства на основе этого действующего вещества могут быть назначены в дозировке 25, 50 или 100 мг однократно в день. Максимальная его концентрация (450 нг/мл) в плазме крови наблюдается менее, чем через час, а период полувыведения составляет от 3 до 5 часов. Биодоступность препаратов на основе силденафила - 40%.

Варденафил

Варденафил близок по механизму действия и эффективности с первым компонентом средств для лечении импотенции. Однако, он назначается и усваивается в более низкой концентрации, поэтому полезен при менее выраженной эректильной дисфункции.

Основные торговые названия лекарств на основе варденафила:

одноименный препарат и Левитра - запатентованные оригинальные средства;
индийский дженерик - ДженерикЛевитра.

Медикаменты на основе варденафила назначаются в дозировке 20 мг. Максимальная его концентрация в крови (20 нг/мл) наблюдается менее, чем через час после приема таблетки, а период полувыведения составляет 4-5 часов. Биодоступность препаратов сравнительно низкая - до 15%.

Тадалафил

Тадалафил - еще одно вещество группы ингибиторов ФДЭ-5. Он также оказывает избирательное действие по отношению к ферментным системам, но может влиять также на ФДЭ-11. В такой форме фосфодиэстераза находится в скелетной мускулатуре, поэтому одним из побочных эффектов таких препаратов становятся мышечные боли в спине.

В аптеках также находится ассортимент лекарств на основе тадалафила:

Сиалис -оригинальное средство;
дженерики индийского производства - Тадалафил 40, Сиалис Софт, Тадасил и другие.

Дозировка для однократного приема препарата - 20 мг. Максимальная его концентрация в сыворотке крови появляется через 2 часа после приема таблетки и достигает 380 нг/мл, а период полувыведения составляет более 17 часов. У этих средств наблюдается наиболее высокая биодоступность (около 80%).

Уденафил

Уденафил также относится к блокаторам ФЭД-5. Его эффективность была изучена в результате клинических исследований, в ходе которых несколько групп пациентов системно принимали разные концентрации этого действующего вещества и средства с эффектом плацебо. Единственный препарат на основе уденафила - Зидена. При эректильной дисфункции разной степени он назначается в дозировке 50 или 75 мг.

Противопоказания и побочные эффекты

Несмотря на то, что ингибиторы ФЭД-5 считаются наиболее безопасной и перспективной группой медикаментов для лечения эректильной дисфункции, они также имеют противопоказания и могут вызывать побочные эффекты. Так, эти препараты не назначают пациентам при следующих состояниях:

окклюзия легочных вен;
патологии сетчатки и различные заболевания зрительного аппарата;
болезни миокарда и печени;
возраст младше 18-ти лет.

«Виагра» (силденафил), «Левитра» (варденафил), «Сиалис» (тадалафил) являют собой три мощных бренда, конкурирующих между собой за целевую группу потребителей – мужчин, страдающих сексуальными расстройствами. Масштабные клинические исследования позволили подтвердить безопасность и действенность каждого из них, особенности приёма и различия в эффектах. Знание врача в фармакокинетике препаратов и анализ мотивов, которые движут больными при выборе лечения, позволяют более рационально и корректно подходить к подбору адекватной терапии.

Институт Урологии АМН Украины

Стремительное развитие сексуальной медицины в последнее десятилетие значительно подняло уровень стандартов и требований, предъявляемых к диагностике и лечению профильных больных. Понятие «качество жизни», принимаемое нами как один из критериев успешного лечения, подразумевает удовлетворенность своей сексуальной жизнью не только в разрезе физиологических функций, но и в области эмоционального, духовного общения, создание комфортного психологического микроклимата супружеской пары.

Тем не менее, значимой остается проблема эректильной дисфункции (ЭД), распространенность которой имеет тенденцию к увеличению. Причины данного состояния могут быть как органической, так и психогенной природы, что так же объясняет и большое количество смешанных форм половой дисфункции.

Среди общей популяции мужчин около 10% страдают ЭД, а в группе мужчин 40-70 лет — до 52%. Значительная распространенность данной патологии делает необходимым поиск новых подходов в изучении патогенеза ЭД, усовершенствование уже имеющихся и поиск новых методов лечения. Являясь столь часто встречающимся нарушением, распространённость которого, согласно прогнозам, должна резко возрасти в течение следующих 25 лет, ЭД может быть биоповеденческим маркёром целого ряда соматических и психологических проблем.

Клиническая картина заболевания – неспособность к достижению и поддержанию эрекции во время полового акта является следствием нарушений и дисбаланса при взаимодействии целого ряда систем: центральной и вегетативной нервной системы, сердечно-сосудистой, эндокринной и др. Факторы риска и патогенного влияния на эректильную функцию включают в себя сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, нарушение ритма половой жизни, хроническую усталость, курение, злоупотребление алкоголем, медикаментозное воздействие. Сопутствующие эмоциональные перегрузки, психотравмирующие ситуации, депрессивные состояния также оказывают выраженное негативное воздействие на сексуальные возможности мужчины .

Анализ половой функции производится с помощью анкеты Международного индекса эректильной функции IIEF (International Index of Erectile Function) , которая дает возможность оценки пациентом либидо, эректильной функции, оргазма, чувства удовлетворенности от полового акта и общую удовлетворенность.

Диагностика ЭД основывается на сборе анамнеза, клинического, лабораторного и специализированного обследования (реофаллография, допплерография, плетизмография, оценка бульбо-кавернозного рефлекса, уровня гормонов, психологическое тестирование). В дополнение к этому, целенаправленное изучение биохимических механизмов эрекции предоставляет возможность как воздействия на симптоматику, так и подбора патогенетического лечения .

По современным представлениям, сексуальная стимуляция вызывает продукцию оксида азота эндотелием сосудов кавернозных тел, который опосредованно, через повышение уровня циклогуанизинфосфата (цГМФ), ведет к релаксации гладкомышечных волокон артериальных сосудов и пещеристых тел, сдавлению венул (вено-окклюзивный механизм), блокированию оттока крови и, соответственно, тумисценции полового члена. Воздействие фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ) вызывает инактивацию цГМФ и превращение его в 5-гуанозинмонофосфат (ГМФ), что приводит к детумисценции.

Зарегистрированный в 1998 году препарат «Виагра» (силденафила цитрат) в настоящее время рассматривается как «золотой стандарт» в лечении ЭД. Блокирование ФДЭ позволяет замедлить метаболизм цГМФ и, соответственно, в ответ на сексуальную стимуляцию, достичь устойчивой физиологической эрекции. Пероральная терапия силденафилом, в своё время, позволила отойти от более инвазивных методов лечения, снизить частоту осложнений, улучшить возможности психологической реабилитации пациентов.

Профиль эффективности и безопасности силденафила был изучен в течение > 11000 пациенто-лет наблюдений в клинических исследованиях, и на 2001год этот препарат назначался > 10 миллионам мужчин во всём мире. Многочисленные многоуровневные клинические исследования неоднократно подтвердили эффективность и безопасность применения силденафила цитрата при различных формах ЭД. Использование ингибиторов ФДЭ 5 в качестве монотерапии и в комбинации с другими методами лечения позволило выявить достоверную закономерность увеличения процента успешных половых актов при его регулярном приеме. Это, с одной стороны, объясняется преобладающим психогенным воздействием, купированием «синдрома тревожного ожидания неудачи», повышением самооценки у сексологического больного. Можно также предположить, что систематическое применение препарата способно потенцировать восстановление рецепторных и ферментативных систем, обеспечивающих «каскад запуска» ключевого механизма эрекции. Успешное достижение эрекции активизирует ферментативные системы, связанные с синтезом оксида азота. Релаксация гладкой мускулатуры, переполнение кровью пещеристых тел, повышение интракавернозного давления, падение парциального давления кислорода в кавернозной крови запускает целый ряд эндотелий-зависимых реакций. Активизируется выработка эндотелием комплекса вазодилатирующих факторов: оксида азота, вазоинтестинального пептида, простагландинов, простациклина. Происходит изменение путей метаболизма в клетках эндотелия, что может привести к вторичному повышению индуцибельной NO-синтазы и повышению возможностей к последующим эрекциям. Это предположение косвенно обосновывается исследованиями на здоровых добровольцах, проведенных с силденафилом (Mondani N. et al., 2003) , которые продемонстрировали сокращение посторгазменного рефрактерного периода.

Базируясь на определении, что сексуальная функция является парной, что изменение поведенческих реакций при прогрессировании болезни неизбежно ведет к нарастанию психологической дезадаптации супружеской (сексуальной) пары, можно говорить об ЭД как о серьезном факторе, который оказывает угнетающее влияние не только на сексуальное поведение мужчины, но и на психологический статус в целом. Личностные расстройства с преобладанием астено-невротических, депрессивных реакций создают для больного «замкнутый круг» и психологических, и сексуальных проблем, разорвать который подчас бывает достаточно сложно. По субъективной оценке самих пациентов, наиболее частыми причинами, синхронизированными с появлением ЭД, являлись развод, смена полового партнера, профессиональные проблемы, стресс. Параллельно с этим, хронический стресс, вызванный непосредственно наличием ЭД, присоединение дополнительных симптомов сексуальных расстройств, приводят к сочетанному характеру заболевания, причем психогенный компонент идет впереди соматического. Концентрация на переживаниях по поводу изменений в состоянии сексуальной сферы, искаженное индивидуальное восприятие картины болезни, чувство «стыда» может привести к невротизации сексуальных партнеров, взаимным претензиям, сложностям в межличностных отношениях, утрате веры в выздоровление.

При лечении сексуальных расстройств практический врач может столкнуться с целым рядом трудностей. Необходимо учитывать особенности, характерные для данной группы больных: личностный характер проявлений сексуальности, взаимосвязь их с психологическим и соматическим статусом, опыт половой жизни, осведомленность в сексуальных отношениях, общий интеллектуальный и культурный уровень.

Улучшение качества сексуальных отношений при лечении ингибиторами ФДЭ 5, при сопутствующей психокоррекции, ведет не только к оптимизации показателей сексуальной функции, но и к повышению самооценки, адаптации, самоактуализации пациентов. Положительная динамика психологической составляющей сексуальных отношений, уверенность в своих возможностях, приобретаемая в процессе лечения, повышение оценки «новых» возможностей со стороны сексуальной партнерши, значимость и полнота семейных отношений позволяют мужчине более гармонично и полноценно интегрироваться в социум, успешно соответствовать тем многочисленным и подчас жестким требованиям, предъявляемым сегодняшним днем. При анкетировании Вопросником удовлетворенности от лечения эректильной дисфункции EDITS (Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction) достоверно отмечено удовлетворенность пациентов качеством лечения. Частота побочных эффектов находилась в пределах 10 % и существенно не отличалась для каждого из препаратов.

Появление в арсенале врача-сексопатолога ингибиторов ФДЭ 5 позволило значительно расширить круг пациентов и возможностей в лечении сексуальных дисфункций. Благодаря этой группе препаратов применение стандартов качества лечения, получение стойких положительных результатов стало возможным у целой группы больных, чей соматический статус отягощен артериальной гипертензией, атеросклерозом, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца. Патогенетичность действия в данном случае позволяет добиться удовлетворительного эффекта у лиц с выраженным повреждением эндотелия. Избирательность действия сочетается с воздействием на общий тонус сосудов, мягким снижением АД, прямым вазодилатирующим эффектом, что позволяет больным более адекватно и органично адаптироваться к физической нагрузке, возникающей во время коитуса. Курабельность пациентов с органической сосудистой патологией, восстановление под контролем врача ранее утраченной способности к регулярной успешной интроекции, возможность индивидуального выбора препарата с учётом мнения и пожеланий пациента, подбора дозировки, комбинации с другими вазоактивными веществами, при неэффективности остальных методов лечения и наличия широчайшего спектра противопоказаний и ограничений, является несомненным успехом создателей препарата. Данная группа пациентов избавляется также от дополнительного риска, связанного с осложнениями после интракавернозного введения простагландинов (инфицирование, кровоизлияния, склерозирование белочной оболочки и каверн) и послеоперационных осложнений при эндофаллопротезировании.

Наличие на фармацевтическом рынке такого мощного бренда, как « Виагра» (Pfizer) сделало возможным создание целого ряда генерических препаратов, более низких по цене и доступных для более широких социальных групп. Это несомненно улучшило экономические возможности лечения у целого ряда больных с ЭД. Клинические испытания генериков выявили их достоверную эффективность и безопасность, обосновали их право занимать определенную нишу на фармацевтическом рынке. В странах с нестабильной экономической ситуацией они являются препаратами выбора. Однако, справедливости ради, нужно отметить, что целый ряд сравнительных испытаний и оценка клинической эффективности подтвердили преимущество оригинального препарата.

Столь подробное изучение и описание эффектов силденафила обусловлено тем, что «Виагра» явилась пионером в группе препаратов, созданных на основе современных достижений в исследовании регуляции сократительного тонуса гладких мышц сосудистой системы полового члена и эректильных тканей. Дальнейшее использование и развитие фармакологии на базе принципов пероральной терапии (эффективность, переносимость, простота, обратимость, неинвазивность) привели к появлению на рынке препаратов «Сиалис» (тадалафил) и «Левитра» (варденафил) (2003 г.).

Выпущенный фирмой «Lilly» (США) препарат «Сиалис» разработан для целенаправленного лечения, ориентированного на нужды, ожидания, и, прежде всего, образ жизни пациентов. Отличительным качеством тадалафила является, конечно, пролонгированность его действия. 36-часовой диапазон эффективности позволяет спокойнее относиться к так называемоему «планированию» полового акта и сохранить спонтанность и романтичность сексуальных отношений. Отсутствие жёстко ограниченного временного интервала также позитивно влияет на психоэмоциональную составляющую общения супружеской пары, гармонизируя и межличностные отношения супругов, формируя у мужчины уверенность в успехе и достаточности его как сексуального объекта. Среднее время между приёмом дозы и попыткой полового акта достоверно больше для тадалафила, чем для силденафила (~5,5 часов и ~2,6 часов, соответственно).Самым ранним временем наступления эрекции после прёма тадалафила было 16 минут (32 % успешных попыток), а через 30 минут эффект наблюдался у 52 % мужчин. Возможность приёма тадалафила задолго до предполагаемой сексуальной активности обеспечивает гибкость и разнообразие в способах получения сексуального удовлетворения. Поведенческий показатель предпочтения лекарства указывает на группу больных, для которых сексуальная жизнь является важным «эпизодом» в череде событий и ощущений, которые мужчины стремятся получить в отдельно взятом временном промежутке, ощутить «вкус жизни», где сексуальные контакты являются важной составляющей среди спектра удовольствий, доступных мужчине. Недаром в США тадалафил уже назвали «week-ender». Несомненным положительным моментом, исходя из предложенной позиции, является независимость фармакокинетики препарата от приёма пищи и алкоголя, стандартность дозировки, т.е., максимально упрощённый для потребителя процесс приёма лекарства.

Различия в фармакологическом действии между препаратами могут формировать как мнение врача, так и предпочтения пациента. Учет данных факторов влияет на принятие конечного решения и выбор тактики лечения. И если перечисленные выше принципы пероральной терапии воспринимаются пациентом как должные, то на первый план выходят такие немедицинские факторы, как «естественность» полового акта, продолжительность действия препарата, возможность взаимодействия с пищей и алкоголем, приемлемость данного вида лечения для полового партнера .

Проблема выбора является неоднозначной, дискуссионной, требующей оптимизации подходов к ее исследованию. Назначения врача прежде всего учитывают психологический и соматический статус пациента, наличие сочетанной патологии, знания о различиях в механизме действия каждого препарата.

Так, тадалафил обладает высокой тропностью к ФДЭ 11 – основному изоферменту фосфодиэстеразы предстательной железы. Ингибирование ФДЭ в простате приводит к повышению уровня цикличекских нуклеотидов, протеинкиназ и метаболической активности клеток , что является серьезным ограничивающим фактором на фоне активного воспаления. Тадалафил в 780 раз более селективен к ФДЭ 6, которая находится в фоторецепторах нейронов сетчатки, что объясняет отсутствие влияния «Сиалиса» на цветоощущение.

Положительным фактором, позволяющим выделить тадалафил и варденафил, является их эффективность, не зависящая от приема пищи и алкоголя . Вопрос о «допустимой» алкоголизации перед сексуальным контактом рассматривается большим количеством мужчин утвердительно, поэтому актуально доказанное сохранение фармакокинетического профиля препаратов в этих условиях.

Исследования селективного действия варденафила позволили установить, что «Левитра» блокирует ФДЭ 5 в 300 раз мощнее, чем ФДЭ 11, и в 16 раз мощнее, чем ФДЭ 6 . По мощности блокирующего действия ФДЭ 5 варденафил превосходит остальные ингибиторы ФДЭ, силденафил, в частности – в 10 раз . Такое направленное действие на целевой изофермент позволяет достигнуть выраженного эффекта при использовании небольших терапевтических доз препарата. Клиническими исследованиями подтверждена эффективность варденафила у больных с сахарным диабетом и после нервосберегающей простатэктомии .

Оценивая уровень безопасности и побочных явлений, связанных с применением ингибиторов ФДЭ 5, можно отметить приблизительную равноценность в частоте нежелательных побочных эффектов, характерных для данной группы препаратов, и, в целом, хорошую их переносимость.

Основными побочными эффектами являлись головная боль, заложенность носа, приливы жара, диспепсия, диарея, тошнота, головокружение. В форме единичных случаев отмечались боли в спине, конъюнктивальная гиперемия, назофарингит, нарушение остроты зрения.

Противопоказаниями к применению блокаторов ФДЭ 5 определены: гиперчувствительность к компонентам препарата, одновременный приём нитратов или донаторов окиси азота, ингибиторов протеаз ВИЧ (индинавир, ротанавир).

Подходы к терапии ЭД ингибиторами ФДЭ только лишь как к средству, принимаемому лишь по мере необходимости, в последнее время подвергаются пересмотру и активному дискутированию. Имеются сведения, что длительный (от 6 месяцев) планомерный приём силденафила убедительно повышает прогнозируемость и качество последующих эрекций. Предполагаемый механизм развития данного эффекта был описан выше.

Необходимые клинические исследования, помимо данных о переносимости и эффективности, начали дополнять данными о том, насколько разные ингибиторы ФДЭ отвечают ожиданиям мужчин с ЭД, и в том числе, какое влияние оказывает лечение ингибиторами ФДЭ 5 на качество жизни и сексуальное здоровье. Изучается вопрос о том, могут ли индивидуальные свойства препарата формировать предпочтения пациентов. Различия пациентов по половой конституции, типам темперамента, возрасту, социальному статусу и материальному достатку, психологический микроклимат в супружеской паре, отношение партнёрши непосредственно к мужчине и к самому процессу лечения – все эти факторы могут вносить достаточную долю субъективности в индивидуальную оценку пациентом эффективности препарата и качества лечения. Специального сбора данных о причинах предпочтения того или иного препарата пациентами не проводилось, поэтому, например, декларируемые заявления о начале и продолжительности действия препарата, имеющие значение для временной вариабильности сексуальной активности партнёров, могли послужить источником дополнительной ошибки в исследованиях. Так, упоминание о том, что тадалафил обеспечивает «гибкость» сексуальных отношений, могло оказать влияние на выражение предпочтений пациентов. 24- часовое «окно» клинической эффективности тадалафила может устроить многие пары, которые предпочитают более «естественный», менее запланированный половой контакт с возможностью предпринимать попытки сексуальной активности в любое время дня, независимо от приёма пищи и алкоголя. Интересно, однако, что потребность в длительном действии препарата («действует на протяжении 24 часов») имеется только у 13 % респондентов . Следует также учесть, что многие случаи недостаточной эффективности (реальной или ощущаемой субъективно) можно объяснить недостаточным образованием партнёров: отсутствие знаний о том,что ингибиторы ФДЭ 5 эффективны только при достаточной сексуальной стимуляции, и что силденафил требуется принимать на пустой желудок за 1 час до полового акта.

Сложность сравнительной оценки состоит в том, что анализу должны подвергаться субъективные оценки и предпочтения пациентов, а выведение статистически достоверных значений предполагает максимальную объективизацию исходных показателей и процесса исследования.

Таким образом, наличие в группе ингибиторов ФДЭ 5 нескольких препаратов даёт возможность осуществить более гибкий и индивидуальный подход к лечению ЭД с учётом медицинских показаний, а также индивидуальных предпочтений и приоритетов пациента.

Список литературы:

1. Возіанов О.Ф. , Горпинченко І.І. , Бойко М.І. Застосування віагри в лікуванні пацієнтів з еректільною дисфункціею Урологія 2000; 4: 64 – 66.

2. Сексология и андрологія / Под редакцией А.Ф. Возианова и И.И.Горпинченко/ – К.: Абрис, 1997. – с. 120-125.

3. Горпинченко И.И. Эректильная дисфункция: діагностика и современные методы лечения. Здоровье мужчины 2002; 1: 9-11.

4. Н.И. Бойко. Виагра: 5лет на рынке. // Здоровье мужчины 2003; 2: 15-19.

5. И.И,Горпинченко. Коррекция эректильной дисфункции в комплексе патогенетической терапии пациентов с хроническим простатитом (обзор литературы) Здоровье мужчины 2004; 4; 78-80

6. И.И.Горпинченко. Левитра: уникальное сочетание свойств (обзор литературы) Здоровье мужчины 2004; 2 ; 105-108

7. Лоран О.Б., Аляев Ю.Г., Щеплев П.А. и др.. Виагра (силденафила цитрат) в лечении больных с эректильной дисфункцией. Урология 2000; 1: 30 – 33.

8. Инструкция для врачей по применению препарата “Виагра” (Pfiser, 1998).

9. Rosen RC, Riley A, Wagner G, et al. The International Index of Erectile Function (IIEF) : a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49: 822-830.

10. Althof SE, Corty EW, Levine SB, et al. EDITS: development of questionnares for evaluating satisfaction with treatments for erectile dysfunctions. Urology 1999; 53,4: 793-799.

11. Sexual Medicine. Sexual Dysfunction in Men and Women. 2 nd International Consultation on Sexual Dysfunction – Paris 2004: 515-516.

12. Bischoff E. et al. The inhibitory selectivity of vardenafil on bovine and human recombinant phosphodiesterase isoenzymes. Int. J. Impot. Res. 2001; 13 (Suppl. 4): 41.

13. Levitra. Product monograph. Bayer AG, 51368 Leverkusen, Germany; 2003;55.

14. Goldstein I. , et al. Diabetes care 2003; 26: 777-783.

15. Brock G. , et al. Eur. Urol. 2002; 1 (Suppl 1) :152.

16. Sand M. Poster presented 10 th ISSIR, Montreal September 2002.

Ключевые слова: эректильная дисфункция, психологическая зависимость, ингибиторы ФДЭ-5

Сексуальное здоровье - важная состав-ля-ю-ща-я общего психического и физического здо-ровь-я человека. Хотя эректильная дисфунк-ци-я не угрожает человеческой жизни, ее нельзя рассматривать как какую-то тривиальную проб-лему. Многие мужчины страдают молча, думая, что они должны мириться с этой проб-ле-мой, так как стареют и поэтому с этим все рав-но ничего сделать нельзя.

Известно, что в мире около 150 млн. Муж-чин страдают нарушениями эректильной функ--ции. В возрасте 40-70 лет эректильная дисфункция различной степени тяжести (от легкой до тяжелой) наблюдается примерно у 52% мужчин . Значительная распростра-нен--ность эректильной дисфункции (ЭД) обус-лов-ливает необходимость разработки и вне-дре-ния новых препаратов для ее лечения. Селек-тив-ный ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) - силденафила цитрат был впервые пред--ставлен в 1996 году на ежегодном кон-грес-се Американской урологической ас-со-ци-а-ции. Появление в 1998 году препарата из груп-пы ингибиторов ФДЭ-5 Виагры (силденафила) ознаменовало наступление эры медикамен-тозной терапии эректильной дисфункции и способствовало прогрессу в изучении био-хи-ми-ческих механизмов эрекции. Недавно на фар-ма-цевтическом рынке представлены еще два препарата из этой группы - Сиалис (та-дала-фил) и Левитра (варденафил) .

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5: при сексуальной стимуляции происходит выс-во-бождение NО в нервных окончаниях кавер-ноз-ного тела, эндотелии сосудов и глад-комы-шеч-ных клетках. Оксид азота активизирует фермент гуанилатциклазу, с помощью кото-ро-го ГТФ превращается в 3,5цГМФ (повышение содержания цГМФ > активация нуклеотид-зависимой протеинкиназы > фосфорилиро-ва-ние актин-миозиновой системы > запуск Ca2+ каналов > уменьшение внутриклеточного Ca2+ > расслабление гладких мышц сосудов и пе-ще-ристых тел). Эти препараты, ингибируя ФДЭ-5, способствуют накоплению 3,5цГМФ, чем и облегчают наступление и поддержание эрекции .

Да, они облегчают достижение и под-дер-жа-ние эрекции, но всегда ли рационально ис-поль-зуются эти препараты? Ингибиторы ФДЭ-5 сразу привлекли внимание врачей, зани-ма-ю-щих-ся проблемой эректильной дисфункции, и препараты этой группы встали на первое место при лечении этой проблемы. А некоторые врачи признают ингибиторы ФДЭ-5 как все-силь-ное оружие против эректильной дисфунк-ции и назначают в первый же день посещения па-ци-ента независимо от причин ее вызвавших. Но сегодня мы далеки от мысли, что схема головная боль - анальгин рациональна, так как головная боль может возникнуть по разным причинам - от неврозов до опухолей голов-но-го мозга. Надо отметить, что с помощью этих препаратов корригируется нарушение эрекции как моносимптома, хотя данный симптом может быть в содержании других, разных по своей сути групп синдромов, таких как син-дро-мы расстройств нейрогуморальной и пси-хи-ческой составляющих копулятивного цикла мужчины. Феномен эрекции среди жалоб сек-со-логических больных занимает одно из веду-щих мест.

Однако многими врачами феномен эрекции отождествляется с эрекционной составляющей, которая определяется не толь-ко физиологическим результатом (эрекцией), кото-рый она обеспечивает, но и анато-ми-чес-ким субстратом (спинномозговые центры эрек-ции с их экстраспинальными афферентными и эфферентными рефлекторными дугами, сосу-дис-тый аппарат полового члена). Стойкость анатомо-физиологических структур эрекцион-ной составляющей несоизмеримa с крайней реак-тив-ностью и функциональной ранимостью, составляющих более высокого ранга - нейро-гу-мо-ральной и психической, по отношению к которым феномен эрекции является лишь индикатором .

Однако проблема не только в симпто-мати-ческом лечении, так как врачи взвешивают показания и противопоказания к применению. Очень часто сами пациенты становятся кон-суль-тантами для своих знакомых, забывая о по-бочных эффектах и противопоказаниях к применению. А в последнее время появились объективные данные о побочных эффектах этих препаратов, ограничениях к их приме-не-нию и даже случаях смерти! .

Анализ базы данных ВОЗ, содержащей 892 случая спонтанных сообщений о развитии зрительных нарушений, наглядно показал, что все три лекарства (силденафил, тадалафил, варденафил) могут вызвать полностью обра-ти-мые и преходящие зрительные нарушения (табл.) .

Таблица

Зрительные побочные эффекты, связанные с силденафилом, варденафилом и тадалафилом

С увеличением продолжительности жизни и формированием социально активного стереотипа поведения даже в пожилом возрасте эректильная дисфункция (ЭД) у мужчин приобретает важное значение, а эрекция воспринимается как символ власти, символ мужского достоинства. Важное значение ЭД имеет и для врача, поскольку эрекция является сосудистой реакцией и ее нарушения бывают отражением наличия у пациента сердечно-сосудистой патологии.

Сегодня сформирован достаточный доказательный базис для восприятия ЭД как общетерапевтической проблемы (рис. 1).

Выявление ЭД может свидетельствовать о наличии у пациента в скрытой форме одного или нескольких заболеваний (диабета, гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС)) .

Наличие тесной корреляции с микро- и макроангиопатиями — безусловное доказательство того, что ЭД является облигатным фактором риска кардиоваскулярных заболеваний .

Результаты специальных проспективных наблюдений (Duke longitudinal study, Swedish study, Caerphilly cohort study) свидетельствуют о том, что у мужчин с относительно низкой частотой половых актов и оргазмов, а также у рано утративших сексуальную активность повышен риск смерти .

Причины ЭД

Если раньше основной причиной ЭД считали различные психологические проблемы, то сейчас это мнение изменилось. В настоящее время известно, что ЭД в 80% случаев имеет органическую природу и возникает как осложнение различных соматических заболеваний .

Основные органические причины ЭД:

нейропатии;
ангиопатии;
дисгормональные состояния (гипогонадизм).

Распространенность ЭД:

при артериальной гипертензии (АГ) — 68%;
при гиперлипидемии — 60%;
ИБС — 56%;
у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), — 57%;
инфаркт миокарда — 64%;
при АГ — 68%.

Как видно из приведенных данных, распространенность ЭД при сердечно-сосудистой патологии крайне высока, более 50% мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют ЭД, однако далеко не каждый второй пациент получает ингибиторы ФДЭ-5 — «золотой стандарт» в лечении нарушений половой функции. С чем это связано? К сожалению, до сих пор существует крайне настороженное отношение к ингибиторам ФДЭ-5, причины которого разно-образны, но к основным из них относятся:

боязнь сердечно-сосудистых осложнений на фоне возросшей сексуальной активности;
недооценка терапевтического эффекта в лечении эндотелиальной дисфункции;
синергизм ингибиторов ФДЭ-5 с гипотензивными препаратами;
невозможность одновременного приема ингибиторов ФДЭ-5 с нитратами.

На каждой причине настороженного отношения к ингибиторам ФДЭ-5 и, следовательно, ограниченного их назначения стоит остановиться отдельно.

Секс и сердечно-сосудистые заболевания

Риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в течение года у здорового 50-летнего мужчины составляет 1%. В результате сексуальной активности он возрастает до 1,01% у здорового мужчины и до 1,1% у мужчины с установленным диагнозом ИБС, т. е. секс сам по себя не увеличивает риск развития ИМ.

Риск развития сердечно-сосудистых осложнений

Абсолютный риск развития сердечно-сосудистых осложнений для здорового мужчины при половом акте составляет один шанс на миллион, он возрастает до двух шансов на миллион в течение двух часов после полового акта для здорового мужчины и до 20 шансов на миллион для мужчины, страдающего ИБС.

Во время полового акта максимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) мужчины в среднем достигает 120-130 уд./мин, при этом систолическое артериальное давление (САД) повышается до 150-180 мм рт. ст. Однако эти показатели имеют место в течение лишь 3-5 минут при средней длительности полового акта 5-15 минут.

Так быть или не быть сексу, лечить или не лечить ЭД ингибиторами ФДЭ-5:

Физическая нагрузка мужчины во время полового акта сравнима с нагрузками, получаемыми при повседневной физической активности.
Для оценки степени риска сексуальной активности для мужчин, страдающих сердечно-сосудистой патологией, созданы специальные рекомендации, наиболее широко известными среди которых являются Принстонские.

Боязнь ингибиторов ФДЭ-5 неоправданна, так как негликозидные инотропные средства у пациентов с ХСН увеличивают смертность в среднем в 2,07 раза, а ингибиторы фосфодиэстеразы — в среднем в 1,58 раза (S. Insuf, K. Teo, 1990).

Патогенез ЭД

Дисфункция эндотелия и недостаточная продукция им оксида азота являются важнейшим патогенетическим звеном как АГ , так и васкулогенной ЭД.

Повышенное АД способствует окислительному стрессу на стенке сосуда, в результате уменьшается зависящая от эндотелия вазодилятация, что показано в ряде экспериментальных работ (рис. 2).

Развивающееся ремоделирование со снижением эластичности и уменьшением просвета кровеносных сосудов, обеспечивающих кровоток во время эрекции, приводит к развитию васкулогенной ЭД .

Определенную роль в возникновении ЭД при АГ могут также играть изменения гормонального профиля. Во всяком случае, Jaffe А. и соавт. (1996) обнаружили достоверное снижение уровня тестостерона у 32 гипертоников по сравнению с контрольной группой. Следует отметить, что гипертоники были старше по возрасту, имели больший индекс массы тела и в отличие от контрольной группы нередко получали лекарственную терапию.

Наконец, развитию ЭД у мужчин-гипертоников может способствовать получаемая ими гипотензивная терапия.

По мнению некоторых авторов, до 25% случаев возникновения ЭД обусловлено лекарственной терапией. В ряде исследований показано, что сексуальные проблемы чаще отмечаются у пациентов, получающих гипотензивную терапию, чем у пациентов с нелеченной АГ или с нормальными цифрами АД (таблица) .

АГ и ЭД

Хотя обычно контроль уровня АД связан с улучшением качества жизни, появление связанных с лечением побочных эффектов может даже ухудшить самочувствие пациентов, особенно тех, у кого АГ протекает бессимптомно. В частности, ухудшить качество жизни могут нарушения половой функции, вызванные гипотензивными препаратами.

Показано, что в случае развития побочных эффектов от гипотензивной терапии до 70% больных перестают соблюдать режим приема препаратов, а при ухудшении качества жизни больные на 40-60% чаще прекращают лечение по сравнению с пациентами, чье качество жизни не изменилось. Приверженность лечению среди больных АГ в России через год после подбора гипотензивной терапии составила только 30%, причем в 15% случаев причиной для отказа от терапии послужили сексуальные проблемы. Отказ пациентов продолжать лечение в течение длительного времени может быть одним из факторов развития связанных с АГ осложнений и повышения общих расходов на лечение (Flack J. M. et al., 1996). Многие гипотензивные препараты могут вызывать нарушения половой функции, приводя у мужчин к снижению либидо, трудностям в достижении или сохранении эрекции и проблемам с эякуляцией, а у женщин — к задержке оргазма (Croog S. H. et al., 1988; Leiblum S. R. et al., 1994).

Возникновение ЭД чаще связывают с приемом тиазидных диуретиков и бета-адреноблокаторов (Fogari R., Zoppi A., 2002; Mickley H., 2002; Ralph D., McNicholas Т., 2000). В Массачусетском исследовании по изучению вопросов старения мужчины (MMAS, 1994) статистически подтверждена роль диуретиков в возникновении ЭД (Derby С. A. et al., 2001). По данным Wassertheil-Smoller S. и et al. (1991), полученным в многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании TAIM, связанные с эрекцией проблемы наблюдались у 11% пациентов, получавших в течение 6 месяцев бета-адреноблокатор (атенолол), и у 28% пациентов, получавших тиазидный диуретик (хлорталидон).

Согласно результатам проведенного Ко D. Т. и соавт. (2002) метаанализа, применение бета-адреноблокаторов связано с небольшим, но статистически значимым риском возникновения сексуальной дисфункции (один дополнительный случай на каждые 199 пациентов, получавших лечение бета-адреноблокаторами в течение года), причем ЭД чаще вызывают препараты первых поколений.

Далеко не все классы антигипертензивных препаратов характеризуются одинаковым риском развития половых расстройств (Rosen R. С. et al., 1997). Согласно результатам контролируемого исследования TOMHS, похожая частота возникновения ЭД отмечалась в группе плацебо и при длительном использовании наиболее активных гипотензивных лекарственных средств (в том числе амлодипина, доксазозина, эналаприла) (Grimm R. H. Jr. et al., 1997). Каптоприл и эналаприл улучшали половую функцию в эксперименте (Dorrance A. М. et al., 2002; Hale Т. М. et al., 2002), а по данным Fogari R. et al. (1998) лизиноприл повышал сексуальную активность мужчин-гипертоников. На фоне приема ингибитора ангиотензиновых рецепторов валсартана отмечена даже тенденция к повышению сексуальной активности мужчин (Fogari R. et al., 1999). Аналогичные данные относительно лозартана получены Саго J. et al. (2001) и Hsterri J. L. et al. (2001). Антагонисты кальция также, по-видимому, не ухудшают мужскую половую функцию (Marley J. E., 1989). Таким образом, совершенно очевидно, что АГ является важным фактором риска в развитии ЭД, и пациент, страдающий АГ, должен быть информирован врачом-терапевтом о возможных нарушениях эректильной функции. С пациентом также важно обсудить профилактическое влияние гипотензивной терапии на развитие ЭД, что, несомненно, повысит комплаентность пациента к проводимому лечению.

Не менее важный фактор риска — гипотензивная терапия, часто проводимая без учета влияния конкретного препарата на сексуальную функцию. Врач должен помнить о возможности влияния назначенной терапии на половую функцию мужчин и обсуждать эту проблему со своими пациентами (Ferrario С. М., Levy P., 2001).

Во многих случаях изменение режима приема препаратов может помочь больному преодолеть негативные изменения в сексуальной сфере, наблюдающиеся при некоторых видах лечения. Кроме того, целесообразно выбирать такое гипотензивное лечение, которое не только было бы высокоэффективным в плане снижения АД, но и сохраняло бы качество жизни больного (Верткин А. Л., 2004). Так, например, при развитии ЭД у гипертоников отменяют тиазидные диуретики и неселективные бета-адреноблокаторы.

В этой ситуации предпочтение отдают антагонистам кальция, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента и альфа-адреноблокаторам, которые в меньшей степени влияют на половую сферу (Khan М. A. et al., 2002; Ferrario С. М., Levy P., 2002), или ингибиторам ангиотензиновых рецепторов, которые могут даже несколько повышать сексуальную активность мужчин (Fogari R., Zoppi A., 2002).

Итак, лечение ЭД не ухудшает, а может и улучшать течение АГ, однако лечение АГ не улучшает, а может значительно ухудшить течение ЭД.

Как лечить АГ?

Патогенетическим методом лечения АГ является борьба с ожирением, в том числе при помощи секса. Следовательно, необходимо более широкое назначение ингибиторов ФДЭ-5.

Появление на фармацевтическом рынке препаратов из группы ингибиторов ФДЭ-5 ознаменовало новую эпоху не только в лечении ЭД, но и в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы ФДЭ-5 обладают целым рядом плейотропных эффектов, таких как:

уменьшение ЧСС в покое и ослабление прироста ЧСС во время физической нагрузки после приема ингибиторов ФДЭ-5;
оптимизация легочного кровообращения (снижение давления в легочной артерии (ЛА) и давления заклинивания ЛА);
уменьшение постишемических желудочковых аритмий и зоны инфаркта;
в 80-х годах 20-го столетия в эксперименте была показана возможность ингибиторов ФДЭ (RX-RA 69) тормозить агрегацию тромбоцитов.

В 1998 году на рынке появился первый ингибитор ФДЭ-5 — Виагра (силденафил) и вопроса выбора препарата не стояло. Сегодня на российском рынке имеется уже четыре препарата данного класса, поэтому становится актуальным вопрос о выборе ингибитора ФДЭ-5 с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности.

ЭД является также, как и аденома предстательной железы, чаще всего возраст-ассоциированным заболеванием. Сочетание у пациента ЭД и аденомы встречается достаточно часто, поэтому, назначая тот или иной ингибитор ФДЭ-5, необходимо учитывать его взаимодействие с альфа-адреноблокаторами — препаратами, являющимися «золотым стандартом» в лечении аденомы предстательной железы. Все ингибиторы ФДЭ-5 в разной степени взаимодействуют с альфа-адреноблокаторами, что в некоторых случаях может приводить к возникновению ортостатической гипотензии.

Сиалис (тадалафил) не следует назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы (вопрос уроселективности альфа-адреноблокаторов остается не решенным до конца).
Левитра (варденафил) и Виагра (силденафил) назначаются не ранее чем через 6 часов после приема альфа-адреноблокатора, посколько возможно выраженное снижение АД.
Препаратом выбора у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, является Зидена (уденафил), поскольку ее влияние на потенцирование действия альфа-адреноблокаторов в отношении сердечно-сосудистой системы минимально.
По данным клинических исследований совместный прием уденафила с тамсулозином не ассоциируется с клинически значимой гипотензией. Однако уденафил и препараты из группы альфа-блокаторов являются сосудорасширяющими средствами, поэтому при совместном приеме должны назначаться в минимальных дозах.

Зидена (уденафил) и АГ

При одновременном приеме уденафила и блокаторов кальциевых каналов, альфа-адреноблокаторов или других гипотензивных средств может отмечаться дополнительное снижение систолического и диастолического АД на 7-8 мм рт. ст., что не является ограничением для совместного назначения Зидены и гипотензивных препаратов и, более того, в ряде случаев позволяет уменьшить дозу последних . Как показано на практике, совместное назначение Зидены и альфа-адреноблокаторов безопасно и потенцирует эффекты обоих препаратов .

В целом Зидена® (уденафил) демонстрирует высокую эффективность и безопасность при лечении ЭД у пациентов с АГ.

У пациентов с АГ терапия уденафилом в таблетках (дозы 100 мг и 200 мг) была эффективной для лечения ЭД легкой и средней степени и приводила к статистически значимому улучшению эректильной функции, по результатам оценки IIEF, SEP и GAQ.

Относительно низкая частота нежелательных явлений при совместной терапии уденафилом и антигипертензивными препаратами свидетельствует о безопасности и хорошей переносимости препарата у пациентов с артериальной гипертензией.

Применение уденафила у пациентов с АГ не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления в сравнении с плацебо в положении лежа и стоя.

Выбор ингибитора ФДЭ-5 с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности

Нитраты и ингибиторы ФДЭ-5

С точки зрения гемодинамики действие ингибиторов ФДЭ-5 напоминает действие нитратов.

При одновременном приеме с нитратами может возникнуть синергическая реакция со значительным снижением артериального давления.

Если у пациента есть необходимость периодически принимать нитраты, то выбирать, какой из ингибиторов ФДЭ-5 наиболее безопасен, не приходится, так как приступ стенокардии может возникнуть в любое время после приема этих лекарств или непосредственно во время полового акта, поэтому любые ингибиторы ФДЭ-5 противопоказаны.

Когда можно принимать нитраты после приема ингибиторов ФДЭ-5?

Принимать нитраты можно не ранее чем через 24 ч после приема оптимально действующих ингибиторов ФДЭ-5 и не ранее чем через 48 ч после приема тадалафила, т. е. у пациентов с ИБС предпочтение следует отдавать оптимально действующим ингибиторам ФДЭ-5.

Клиническая эффективность и безопасность Зидены (уденафила)

Зидена (уденафил) по своему фармакологическому действию аналогичен другим препаратам из группы ингибиторов ФДЭ-5 — силденафилу, варденафилу и тадалафилу.

Отличительная особенность уденафила — наибольшая селективность в отношении ФДЭ-5, по сравнению с другими ингибиторами.

Зидена демонстрирует высокую эффективность после первого приема препарата при любых формах эректильной дисфункции. Проведенные клинические исследования показали, что Зидена также эффективна и безопасна у пациентов с сахарным диабетом и АГ.

Обе дозы Зидены (100 и 200 мг) статистически достоверно по сравнению с плацебо повышали частоту успешных пенетраций, длительность сохранения эрекции и частоту успешных половых актов (оценивалось по опроснику IIEF, вопросы Q3 и Q4; опросник SEP, вопросы Q2 и Q3; опросник GAQ).

Прием пищи и алкоголя не влияет на эффективность действия Зидены, что не ограничивает пациентов в естественном поведении.

Зидена хорошо переносится и удобна в применении. Благодаря высокой избирательности в отношении ФДЭ-5, обеспечивается повышенная безопасность, по сравнению с другими ингибиторами ФДЭ-5.

Таким образом, высокий профиль безопасности Зидены (уденафила) является отличительной особенностью препарата. Известно, что при применении других ингибиторов ФДЭ-5 отмечались достаточно часто случаи развития нарушения цветовосприятия и/или миалгии, а также головокружения, обусловленные гипотонией.

Основным фактором, который определяет профиль побочных эффектов при применении ингибиторов ФДЭ-5, является их селективность в отношении этого изофермента. В случае ингибиторов ФДЭ-5 селективность оценивается как соотношение сил воздействия на этот изофермент (IC30) и других форм ФДЭ.

Уденафил является в 10 000 раз более мощным ингибитором в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3 и ФДЭ-4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и других органах.

Кроме того, уденафил в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, обнаруженной в сетчатке и ответственной за цветовосприятие, что обуславливает отсутствие случаев нарушения цветовосприятия при приеме Зидены.

Уденафил не ингибирует ФДЭ-11, которые локализуются в поперечно-полосатых мышцах, яичках и легких, что обуславливает отсутствие случаев миалгии, болей в пояснице и проявлений тестикулярной токсичности при приеме Зидены (препарат не угнетает сперматогенез).

По данным нескольких многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, большинство нежелательных явлений (НЯ), зафиксированных у пациентов при применении уденафила, были выражены в легкой степени, разрешались самостоятельно и не требовали отмены препарата или лечения.

Наиболее распространенным НЯ у пациентов, принимавших уденафил, были приливы крови к лицу (более 10%), менее частыми (1-10%) являлись головная боль, диспепсия и конъюнктивная гиперемия. Случаев возникновения миалгии и нарушения цветовосприятия не отмечалось.

При сравнении групп пациентов, принимавших уденафил и плацебо, между этими группами не наблюдалось клинически значимых различий в результатах лабораторных исследований, основных показателях жизнедеятельности организма, данных физикального обследования, а также показателях ЭКГ.

Когда можно принять ингибитор ФДЭ-5 после нитрата

После прекращения приема нитратов пациент может начать терапию ингибиторами ФДЭ-5 без угрозы для его здоровья и жизни, по истечении промежутка времени, соответствующего пятикратному периоду полувыведения препарата, что может составить 5 дней.

Быть или не быть?

Лекарственные средства из группы ингибиторов ФДЭ-5 в настоящее время являются препаратами выбора в лечении ЭД, не оказывая клинически значимого действия на различные гемодинамические показатели у здоровых мужчин и страдающих ИБС, находящихся в состоянии компенсации основного заболевания.

Заключение

Природа создала универсальный фосфодиэстеразный механизм взаимосвязей биохимических процессов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки и организма в целом. Свидетельством тому стали открытия последних десятилетий, показавшие возможность применения ингибиторов ФДЭ-5 при различных заболеваниях и патологических состояниях.

Эффективность ингибиторов ФДЭ-5 в отношении ЭД сопоставима, однако безопасность ингибиторов ФДЭ-5 в отношении сердечно-сосудистой системы может быть не одинакова.

Препаратами выбора у пациентов среднего и старшего возраста должны быть оптимально действующие препараты, с высоким профилем безопасности и отсутствием тестикулярной токсичности.

Литература

Reffelmann T., Kloner R. A. Therapeutic Potential of Phosphodiesterase 5 Inhibition for Cardiovascular Disease // Circulation. 2003; 15: 239-244.
Gross G. J. Sildenafil and Endothelial Dysfunction in Humans // Circulation. 2005; 111; 742-746.
Persson G. Five-year mortality in a 70-year-old urban population in relation to psychiatric diagnosis, personality, sexuality and early parental death // Acta Psychiatr Scand. 1981; 64 (3): 244-253.
Davey Smith G., Frankel S., Yarnell J. Sex and death: are they related Findings from the Caerphilly Cohort Study // BMJ. 1997; 315 (7123): 1641-1644.
Moreira E. D., Bestane W. J., Bartolo E. B. et al. Prevalence and determinants of erectile dysfunction in Santos, southeastern Brazil // Sao Paulo Med J. 2002; 120 (2): 49-54.
NIH Consensus Conference Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence // JAMA. 1993; 270 (1): 83-90.
Robinson S. D., Ludlam C. A., Boon N. A., Newby D. E. Phosphodiesterase type 5 inhibition does not reverse endothelial dysfunction in patients with coronary heart disease // Heart. 2006; 92 (2): 170-176.
Cheitlin M. D., Hutter A. M., Brindis R. G. et al. ACC/AHA Expert Consensus Document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 273-282.
Hackman A. M., Lackner T. E. Pharmacotherapy for Idiopathic Pulmonary Arterial Hyper-tension During the Past 25 Years // Pharmacotherapy. 2006; 26 (1): 68-94.
Dorfmuller P., Humbert M., Capron F., Muller K. M. Pathology and aspects of pathogenesis in pulmonary arterial hypertension // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2003; 20: 9-19.
Michelakis E. D. The role of the NO axis and its therapeutic implications in pulmonary ar-terial hypertension // Heart Fail Rev. 2003; 8: 5-21.
Lepore J. J., Maroo A., Bigatello L. M. et al. Hemodynamic Effects of Sildenafil in Patients With Congestive Heart Failure and Pulmonary Hypertension // Combined Administration With Inhaled Nitric Oxide. Chest. 2005; 127: 1647-1653.
Sastry B. K., Narasimhan C., Reddy N. K., Raju B. S. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study // J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1149-1153.
Aldashev A. A., Kojonazarov B. K., Amatov T. A. et al. Phosphodiesterase type 5 and high altitude pulmonary hypertension // Thorax. 2005; 60: 683-687.
Maurice D. H., Palmer D., Tilley D. G. et al. Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase Activity, Expression, and Targeting in Cells of the Cardiovascular Sytem // Mol Pharmacol. 2003; 64: 533-546.
Giordano D., De Stefano M. E., Citro G., Modica A., Giorgi M. Expression of cGMP-binding cGMP-specific phosphodiesterase (PDE5) in mouse tissues and cell lines using an anti-body against the enzyme amino-terminal domain // Biochim Biophys Acta. 2001; 1539 (1-2): 16-27.
Jakob G., Mair J., Pichler M., Puschendorf B. Ergometric testing and sensitivity of cyclic guanosine 3,5-monophosphate (cGMP) in diagnosing asymptomatic left ventricular dys-function // B Heart J. 1995; 73 (2): 145-150.
Nichols J. R., Gonzalez N. C. Increase in myocardial cell cGMP concentration in pressure-induced myocardial hypertrophy // J Mol Cell Cardiol. 1982; 14: 181-183.
Takimoto E., Champion H. C., Li M., Belardi D. et al. Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5 A prevents and reverses cardiac hypertrophy // Nature Medicine. 2005; 11: 214-222.
Tseng C. J., Liu H. Y., Lin H. C. et al. Cardiovascular effects of nitric oxide in the brain stem nuclei of rats // Hypertension. 1996; 27: 36-42.
Hare J. M., Givertz M. M., Creager M. A. et al. Increased sensitivity to nitric oxide synthase inhibition in patients with heart failure: potentiation of в adrenergic inotropic responsive-ness // Circulation. 1998; 32: 955-963.
Waldman S. A., Murad F. Cyclic GMP synthesis and function // Pharmacol Rev. 1987; 39: 163-196.
The efficacy and safety of udenafil for the treatment of erectile dysfunction in hypertensive men taking concomitant antihypertensive agents. J Sex Med. 2009 Nov; 6(11): 3166-76. Epub 2009 Aug 17.

Л. О. Ворслов , кандидат медицинских наук, профессор
А. М. Фомин
С. Ю. Калинченко , доктор медицинских наук, профессор

ФПКМР РУДН , Москва