Антигипертензивная терапия. Правильные комбинации
Какие же лекарственные средства должны назначаться при подборе гипотензивной терапии в первую очередь? Наука до сих пор разрабатывает разные методики и подходы, тестируются новые группы лекарств. У разных врачей может быть своя схема лечения. Однако есть общие концепции, основанные на статистике и исследованиях.
На начальном этапе
В неосложненных случаях медикаментозную гипотензивную терапию часто начинают с применения проверенных "обычных" препаратов: бета-адреноблокаторов и диуретиков. В крупномасштабных исследованиях, затронувших 48000 пациентов, показано, что применение диуретиков, бета-адреноблокаторов снижает риски нарушения мозгового кровообращения, внезапной смерти, инфарктов миокарда.
Альтернативный вариант – применение каптоприла. Согласно новым данным, частота возникновения инфарктов, инсультов, смертельных исходов при применении обычного лечения или при применении каптоприла, практически одинакова. Более того, у особой группы больных, которые ранее не лечились гипотензивными препаратами, каптоприл показывает очевидное преимущество перед обычной терапией, достоверно снижая относительный риск сердечно-сосудистых событий на 46%.
Длительное применение фозиноприла у больных диабетом, как и артериальной , также ассоциируется с достоверным снижением риска смерти, инфаркта миокарда, инсультов, обострения стенокардии.
Терапия при гипертрофии левого
желудочка
В качестве гипотензивной терапии многие врачи практикуют использование ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Эти препараты обладают кардиопротективными свойствами и приводят к снижению массы миокарда ЛЖ (левого желудочка). При исследовании степени воздействия различных лекарственных средств на миокард ЛЖ выявлено, что обратная степень развития его гипертрофии наиболее выражена именно у ингибиторов АПФ, так как антиотензин-2 контролирует рост, гипертрофию кардиомиоцитов и их деление. Помимо кардиопротективных эффектов, ингибиторы АПФ обладают нефропротективным действием. Это важно, ведь несмотря на все успехи гипотензивной терапии, число больных, у которых развивается терминальная почечная недостаточность, растет (по сравнению с "восьмидесятыми" в 4 раза).
Терапия антагонистами кальция
Все чаще применяются в качестве препаратов первой линии антагонисты кальция. Например, при изолированной системной артериальной гипертензии (АГ) эффективны дигидропиридиновые блокаторы длительного действия кальциевых каналов. Четырехлетнее исследование 5000 пациентов показало достоверное влияние нитрендипина на частоту мозгового инсульта. В еще одном исследовании базовым препаратом выступил пролонгированный антагонист кальция – фелодипин. 19 000 пациентов наблюдались в течение четырех лет. По мере снижения АД (артериального давления) нарастали благоприятные эффекты, происходило значительное уменьшение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и не увеличивалась частота внезапной смерти. Исследование "SystEur", в котором участвовало 10 российских центров, также показало снижение частоты развития инсультов на 42% при использовании нисолдипина.
Антагонисты кальция эффективны и при пульмоногенной артериальной гипертензии (это системная гипертензия, возникающая у больных обструктивными заболеваниями легких). Пульмоногенная АГ развивается через несколько лет после начала легочного заболевания, причем имеется четкая связь обострения легочного процесса с подъемами давления. Преимуществом антагонистов кальция при пульмоногенной гипертензии является то, что они уменьшают опосредованную ионами кальция гипоксическую вазоконстрикцию. Увеличивается доставка кислорода к тканям, уменьшается гипоксия почек, сосудодвигательного центра, снижается АД, а также постнагрузка и потребность миокарда в кислороде. Помимо этого антагонисты кальция уменьшают синтез гистамина, кинина, серотонина в тканях, отек слизистой бронхов и бронхиальную обструкцию. Дополнительное преимущество антагонистов кальция (в частности, исрадипина) – их способность изменять метаболические процессы у больных АГ. Нормализуя или снижая давление, эти препараты могут препятствовать развитию дислипидемии, толерантности к глюкозе и инсулину.
У антагонистов кальция выявлена четкая связь между дозой, концентрацией в плазме крови и фармакологическим гипотензивным эффектом. Увеличивая дозу препарата, можно как бы управлять гипотензивным эффектом, увеличивая или уменьшая его. Для длительного лечения АГ предпочтительны пролонгированные препараты с низкой скоростью всасывания (амлодипин, пролонгированная желудочно-кишечная форма нифедипина, или осмоадолат, пролонгированная форма фелодипина). При использовании этих средств возникает плавная вазодилатация без рефлекторной активации симпато-адреналовой системы, выброса катехоламинов, рефлекторной и повышения потребности в кислороде миокарда.
В качестве препаратов первого выбора с учетом переносимости не рекомендуются вазодилататоры миотропного типа действия, центральные альфа-2-адренергические агонисты, периферические адренергические агонисты.
1. Антиадренергические средства преимущественно центрального действия:
Допегит (альдомет, альфа-метил-дофа), таб. по О,25 * 4 раза в день. Повышает активность альфа-адренорецепторов ствола мозга, и как следствие, снижает симпатическую активность на периферии. Действует преимущественно на общее периферическое сопротивление, в меньшей степени уменьшает сердечный выброс. Механизм действия связан с нарушением синтеза симпатических медиаторов - образуется сложный метилированный медиатор: альфа-метилнорадреналин. При длительном применении возможны побочные эффекты: задержка натрия и воды в организме, увеличение ОЦК, объемная перегрузка сердца, что может привести или усугубить сердечную недостаточность. Поэтому необходимо комбинировать с салуретиками: аллергические реакции, напоминающие СКВ, дерматиты. Лечение целесообразно начинать с малых доз (3 таб. в сутки), постепенно доводя дозу до 6 таб, в день. При длительном лечении проводят реакцию Кумбса через каждые 6 месяцев или заменяют препарат.
Гемитон (клофелин, катапресан) таб. О,О75 мг производное имидазолина. Действует на альфа-адренорецепторы головного мозга и оказывает тормозное влияние на сосудодвигательный центр продолговатого мозга, обладает также седативным действием. Главным образом, снижает общее периферическое сопротивдение, возхможно, действует и на спинной мозг, почти нет побочных эффектов, кроме сухости во рту, замедления двигательной реакции. Гипотензивный эффект в целом слабый. Применять по О,О75 мг * 3 р.
- 2. Постганглионарные адреноблокаторы
- а) Группа гуанетидина
Октадин (изобарин, исмелин, гуанетидина сульфат) О,О25. Механизм действия октадина основан на вымывании из гранул нервных окончаний катехоламинов и усилении их утилизации. Является одним из самых сильнодействующих препаратов. В отличие от резерпина, не способен проникать через ГЭБ. Снижает тонус артериол (уменьшает периферическое сопротивление и диастолическое давление) и тонус вен (увеличивает количество крови в венозном резервуаре и уменьшает венозный возврат к сердцу, тем самым уменьшая сердечный выброс). Гипотензивное действие препарата усиливается при переходе в вертикальное положение, таким образом может возникать гипотония в ортостазе и при физической нагрузке. Ортостатический коллапс очень опасен при наличии атеросклероза. В первые дни лечения целесообразно назначать малые дозы (25 мг.сут) во избежание ортостатических осложнений. Далее дозу постепенно увеличивают. АД при контроле лечения октадином необходимо измерять не только лежа, но и стоя. Из-за значительного количества осложнений не является препаратом выбора при ГБ. Показанием к его применению является стойкая артериальная гипертензия + отсутствие эффекта от других гипотензивных средств. Абсолютно противопоказан при феохромоцитоме.
б) Группа раувольфии (нейролептики центрального действия)
Резерпин (рауседил), ампулы по 1,О и 2,5 мг, таб О,1 и О,25 мг. Проникает через ГЭБ и оказывает действие на уровне ствола мозга и периферических нервных окончаний. Гипотензивный эффект средний, механизм действия основан на истощении депо катехоламинов (вызывает дегрануляцию катехоламинов и последующее их разрушение в аксоплазме нейронов). Вследствие угнетения симпатической нервной системы начинает преобладать парасимпатическая, что проявляется симптомами ваготонии: брадикардия, повышение кислотности желудочного сока + увеличение моторики желудка, что может способствовать образованию пептической язвы. Резерпин может также спровоцировать бронхиальную астму, миоз. Отсюда противопоказания: язвенная болезнь, бронхиальная астма, беременность. Начинают лечение с О,1-О,25 мг/сут, постепенно доводя дозу до О,3-О,5 мг/сут. Снижение давления происходит постепенно, в течение нескольких недель, но при парентальном введении рауседила (обычно при кризах) эффект наступает весьма быстро.
Раунатин (раувазан) таб. О,ОО2, слабее резерпина выражено действие на ЦНС + обладает антиаритмической активностью, так как содержит алколоид аймалин.
3. Бета-адреноблокаторы. Блокада бета-адренорецепторов сопровождается уменьшением ЧСС, величины ударного объема и секреции ренина. При этом устраняются избыточные влияния симпатических нервов на эти процессы, которые регулируются через бета-адренореактивные системы. Особенно широко применяются при лечении начальных стадий гипертонической болезни. Особенностью препаратов этой группы является хорошая переносимость и отсутствие серьезных осложнений. Бета-рецепторы в различных тканях специфичны - выделяют бета-1 и -2 адренорецепторы. Активация бета-1 рецепторов приводит к увеличению силы и частоты сердечных сокращений и к усилению липолиза в жировых депо. Активация бета-2 рецепторов вызывает гликогенолиз в печени, скелетных мышцах, приводит к расширению бронхов, расслаблению мочеточников, гладких мышц сосудов. Механизм действия основан на конкурентной блокаде рецепторов и на стабилизации мембран по типу местных анестетиков.
Анаприлин (пропанол, индерал, обзидан) О,О1 и О,О4. Применяется наиболее часто ввиду отсутствия симпатомиметической активности. Угнетает как бета-1, так и бета-2 адренорецепторы. Вызывает брадикардию, уменьшает сердечный выброс. Также блокирует синтез ренина, так как в юкстагломерулярном аппарате заложены бета-2 рецепторы. Начальная доза 6О-8О мг/сут, далее увеличивают до 2ОО мг/сут. При достижении эффекта - поддерживающие дозы.
Окспренолол (Транзикор) таб. О,О2. Имеет ряд особенностей: обладает антиаритмической активностью.. Оказывает преимущественное действие на бета-2 рецепторы, однако селективность неполная. Гипотензивное действие выражено слабее анаприлина. Препараты назначаются энтерально, действие проявляется через 3О мин, максимум через 2-3 часа. Гипотензивный эффект развивается медленно и зависит от стадии заболевания: так при лабильной гипертонии снижение АД наступает уже на 1-3 день, нормализация на 7-1О день. Наиболее четко эффект проявляется у больных с исходной тахикардией и гиперкинетическим типом нарушения гемодинамики. Менее четко гипотензивный эффект наблюдается при стойкой гипертонии на больших цифрах и в пожилом возрасте. Осложнения бывают редко, однако возможна резкая брадикардия с синоаурикальным блоком и другие нарушения ритма и проводимости.
Бета-адреноблокаторы противопоказаны при бронхиальной астме, бронхитах, при сопутствующей сердечной недостаточности, язвенной болезни и при ряде хронических заболеваний кишечника. Осторожно назначать при исходной брадикардии и нарушениях ритма. Оптимально сочетание с салуретиками и моторными спазмолитическими средствами.
Мочегонные средства: наиболее обоснованным при гипертонической болезни является применение натрийуретических препаратов (салуретиков).
Гипотиазид (дихлотиазид) таб. О,О25 и О,1. Оказывает значительное гипотензивное действие при ГБ. Снижение АД связано с диуретическим эффектом, уменьшением ОЦК, вследствие чего уменьшается сердечный выброс. Иногда при приеме гипотиазида как рефлекторная реакция на уменьшение ОЦК возникает тахикардия и увеличивается ОПС. По мере лечения нормализуется электролитический градиент сосудистой стенки, уменьшается ее отечность, снижается чувствительность к катехоламинам и ангиотензиногену. Увеличивается потеря К+ с мочой. Дозу подбирают индивидуально.
Фуросемид (лазикс) таб.О,О4ж ампулы 1% - 2,О мл. Сильнодействующий диуретик. Действие после приема начинается в среднем через 3О мин. Особенно быстро препарат действует при в/в введении - через 3-4 мин. Механизм действия основан на угнетении обратного всасывания натрия и воды, натрий начинает выходить из сосудистой стенки, т.к. выводится преимущественно внутриклеточный натрий. Всегда с мочой теряются ионы К+, поэтому необходимо назначение препаратов калия или комбинация с калий-сберегающими диуретиками. Лазикс вызывает непродолжительный гипотензивный эффект, поэтому препарат мало пригоден для длительного применения, используется чаще при кризах. При длительном применении салуретика можно спровоцировать подагру и скрытую гипергликемию превратить в явную. Также увкеличивается свертываемость крови, появляется склонность к тромбозам.
Клопамид (бринальдикс) таб. О,О2, механизм действия тот же; но в отличие от фуросемида, обладает более длительным действием - до 2О часов.
Триамтерен (птерофен) капсулы по О,О5. Является активным диуретиком, вызывает активное выведение натрия без увеличения выведения калия (т.к. угнетает секрецию калия в дистальных канальцах). Сочетают с препаратами, вызывающими потерю калия. Эффект быстрый, через 15-2О мин, сохраняется 2-6 часов.
Спиронолактон (верошпирон, альдактон) таб. О,О25. Блокирует действие альдостерона путем конкретного взаимодействия, т.к. близок к нему по структуре. Ослабляет явления вторичного гиперальдостеронизма, развивающегося в поздних стадиях ГБ и при симптоматических гипертензиях, а также при лечении салуретиками тиазидного ряда (гипотиазид). Применять только в сочетании с салуретиками, по 75-13О мг/сут, курсами по 4-8 недель. Потенцирует также действие симпатолитиков. Особенно эффективен при повышенной секреции альдостерона и низкой активности ренина плазмы.
Миотропные средства
Апрессин (гидрализин) таб. О,О1 и О,О25. Оказывает непосредственное влияние на гладкую мускулатуру артериол. Подавляет активность ряда ферментов в сосудистой стенке, что приводит к падению ее тонуса. Понижает преимущественно диастолическое давление. Начинают с доз 1О-2О мг * 3 раза в день, далее разовую дозу увеличивают до 2О-5О мг. Применяют только в сочетании с другими средствами, особенно показан при брадикардии и малом сердечном выбросе (гипокинетический тип). Рациональное сочетание резерпин + апрессин (адельфан) + гипотиазид. Хорошо комбинируется с бета-адреноблокаторами - это одна из лучших комбинаций для больных со стойкой гипертензией. Побочное действие апрессина: тахикардия, усиление стенокардии, пульсирующие головные боли, покраснение лица.
Дибазол таб. О,О4 и О,О2; амп. 1% - 1 мл. Сходен по действию с папаверином, снижает ОПС, улучшает почечный кровоток, мало побочных эффектов.
Папаверин О,О4 и О,О2; амп. 2% - 2,О. См.дибазол. Из побочных явлений возможна желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада.
Сильно действующие вазодиляторы, синтезированные в последние годы: Миноксидил (празозин) О,ОО1. Диазоксид (гиперстад) 5О мг. Нитропруссид Натрия амп. 5О мг. Депрессин : гипотиазид 1О мг + резерпин О,1 мг + дибазол О,О2 + нембутал О,25.
Лечение гипертонических кризов:
Обязательна госпитализация. Дибазол 1% до 1О,О в/в, эффект через 15-2О мин. Рауседил 1 мг в/м или медленно в/в на изотоническом растворе. Лазикс 1% до 4,О в/в, эффект через 3-4 мин.
Многим больным помогают нейролептики: Аминазин 2,5% 1,О в/м. Дроперидол О,25% до 4 мл в/м или в/в медленно: по 2 мл в 2О мл 4О% глюкозы.
При отсутствии эффекта назначают ганглиоблокаторы: Пентамин 5% 1,О в/м или в/в капельно! иметь под рукой Бензогексоний 2,5% 1,О в/м! мезатон.
Необходимо следить, чтобы снижение АД не было очень резким, что может привести к коронарной или цереброваскулярной недостаточности. Гемитон О,О1% О,1 в/м или медленно в/в на 2О мл изотонического раствора (max через 2О-3О мин). Допегит (при затяжных кризах!) внутрь до 2,О г в сутки. Тропафен 1% 1,О на 2О мл изотонического раствора в/в медленно или в/м при симатоадреналовых кризах. Нитропруссид Натрия О,1 на глюкозе в/в капельно.
При симптомах энцефалопатии, связанной с отеком мозга: Магния Сульфат 25% 1О,О в/м.
Осмодиуретики: 2О% р-р Маннитола в изотоническом растворе. Хлорид кальция 1О% 5,О в/в - при остановке дыхания от введения магнезии.
При сердечной форме: Папаверин ; бета-адреноблокаторы (анаприлин О,1% 1,О); рауседил 1 мг в/м или в/в медленно: ганглиоблокаторы - в крайнем случае! Арфонад - для создания управляемой гипотонии, эффект “на кончике иглы”. Применять только в стационаре.
При отеке легких с апоплексическим вариантом: Кровопускание лучший метод - до 5ОО мл. Обязательно пунктировать вену толстой иглой, так как при этом резко повышена коагуляционная способность крови.
*******************************************************
Дозы гипотензивных препаратов:
Dibasoli 1% 4 ml; Lasix 4,О ml, Benzogexonii 2,5% 1,О;
Pentamini 5% 1,О; Clophelini О,ОО1 1,О в/в медленно; pheno-
ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва
В обзоре литературы представлены современные представления о взаимосвязи когнитивной дисфункции с основными факторами риска и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами. Проанализированы основные подходы к антигипертензивной терапии для первичной и вторичной профилактики инсульта, а также предотвращения сосудистой деменции. Подробно рассмотрена эффективность блокатора ангиотензиновых рецепторов олмесартана в лечении артериальной гипертензии. Представлены доказательства его ангиопротективных и церебропротективных свойств. Они позволяют рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с артериальной гипертензией, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.
Ключевые слова
: олмесартан, артериальная гипертензия, когнитивные функции, деменция, инсульт.
Rational Antihypertensive Treatment as Basis for Cerebral Protection and Cognitive Decline Prevention
L.O. Minushkina
Educational and Science Medicine Center of RF President Administration Department for Property Management, Moscow
The review of literature presents modern concepts of the relationship between cognitive decline and major cardiovascular risk factors, adverse cardiovascular outcomes. Basic approaches to antihypertensive therapy for primary and secondary prevention of stroke and vascular dementia are described. The article details effectiveness of angiotensin receptor blocker called olmesartan in the treatment of hypertension. The drug presents vascular and cerebral protective properties; so olmesartan should be used primarily in elderly patients with hypertension in order to maintain cognition.
Keywords:
olmesartan, hypertension, cognition, dementia, stroke.
Снижение когнитивных функций является очень значимым фактором риска развития неблагоприятных исходов. В большом исследовании, включившем более 30000 больных, наблюдавшихся около 5 лет, было показано, что наличие деменции ассоциируется с риском инсульта, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смертности. Снижение количества баллов менее 24 по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) было аналогично перенесенному инсульту по влиянию на риск повторных событий . Ассоциация когнитивной дисфункции с другими неблагоприятными исходами связана с тем, что деменция может быть маркером тяжести поражения органов-мишеней. Кроме того, для больных с деменцией характерна низкая приверженность к лечению. Больные со снижением когнитивных функций имеют особенности образа жизни, связанные с ограничением физических нагрузок, характером питания, частым развитием психической депрессии. Все это способствует прогрессированию сосудистых заболеваний. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из ведущих факторов риска развития проградиентных форм цереброваскулярной патологии и формирования когнитивных нарушений.
Антигипертензивная терапия – основа профилактики инсульта
Для большинства больных снижение риска осложнений достигается при снижении артериального давления (АД) до 140/90 мм рт. ст . Этот же уровень АД рассматривается в качестве целевого при вторичной профилактике инсультов. Достижение более низких уровней АД не приводит к улучшению прогноза этих больных. Для пожилых больных с АГ рассматривается в качестве целевого даже более высокий уровень систолического АД – 150 мм рт ст. При снижении АД у этих групп больных особенно важно учитывать переносимость лечения.
При метаанализе крупнейших исследований по вторичной профилактике инсульта у больных, перенесших ишемический, геморрагический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, оказалось, что успех вторичной профилактики зависит в первую очередь от достигнутого при лечении уровня систолического артериального давления. Общее снижение риска повторных инсультов составляло 24%. При этом отмечались различия в эффективности разных классов антигипертензивных препаратов. Применение тиазидных диуретиков, и особенно комбинации последних с ингибиторами АПФ, позволяло более существенно снизить риск неблагоприятных исходов, чем антигипертензивная терапия бета-адреноблокаторами . Одним из наиболее известных исследований, продемонстрировавших эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта, было исследование PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study), в котором было показано снижение риска развития повторного инсульта на 28% в группе активного лечения (больные получали периндоприл в качестве монотерапии и в комбинации с индапамидом). В группе, получавшей только периндоприл, АД снижалось на 5/3 мм рт. ст, а достоверного снижения риска инсульта по сравнению с группой плацебо не происходило. У больных, получавших комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом, снижение АД было более значительным – 12/5 мм рт. ст., а риск инсульта уменьшился на 46%, что было достоверно по сравнению с плацебо . Эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта была показана и в ряде других исследований – таких как PATS, ACCESS.
В первичной профилактике инсульта у больных с артериальной гипертензией также наиболее значимым для прогноза является степень снижения артериального давления. При достижении целевых значений АД снижение риска инсульта достигает 40%. У больных с преимущественным повышением диастолического АД, его снижение на 5–6 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 40%. У больных с изолированной систолической артериальной гипертензией снижение систолического АД уменьшает риск нарушений мозгового кровообращения на 30%. К значимым факторам также относятся применение статинов, терапия ингибиторами АПФ, проведение эндартериоэктомии у больных с гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий. Применение аспирина приводит к снижению риска инсульта у больных группы высокого сердечно-сосудистого риска. У больных с низким и умеренным риском осложнений применение аспирина не приводило к снижению риска инсульта .
До недавнего времени оставался открытым вопрос об эффективности антигипертензивной терапии у больных старших возрастных групп. Специально спланированное для оценки эффективности лечения у больных с артериальной гипертензией старше 80 лет исследование HYVET показало, что комбинированная антигипертензивная терапия позволила снизить риск инсульта на 39% .
Имеются данные о возможных церебропротективных свойствах блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Так, в исследовании SCOPE было показано, что у больных с артериальной гипертензией в возрасте старше 70 лет терапия блокатором рецепторов ангиотензина кандесартаном достоверно снижала риск нефатальных инсультов. Особенно значимым оказалось снижение риска инсульта при лечении блокаторами рецепторов ангиотензина у больных с изолированной систолической гипертензией. Это подтверждено результатами исследования LIFE, где у больных с ИСАГ лозартан снижал риск инсульта на 40% и исследования SCOPE, где в этой подгруппе достигнуто снижение риска инсульта на 42% .
Механизм, за счет которого блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают церебропротективными свойствами, связывают с эффектом стимуляции рецепторов ангиотензина 2 типа. Именно этот тип рецепторов экспрессируется в центральной нервной системе. Их стимуляция приводит к существенному увеличению церебрального кровотока. При лечении селективными блокаторами рецепторов ангиотензина 1 типа, отмечается повышение плазменного уровня ангиотензина II, который воздействуя на рецепторы 2 типа, создает условия для церебропротекции .
Профилактика сосудистой деменции
Одним из наиболее частых проявлений хронической цереброваскулярной болезни является сосудистая деменция. Вместе с тем данные о связи прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления и эффективностью антигипертензивной терапии противоречивы. Повышение артериального давления является фактором, способствующим прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов, вызывающим протромботические сдвиги, а с другой стороны является компенсаторной реакцией, связанной с нарушением ауторегуляции церебрального кровообращения. Связь прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления носит нелинейный характер. Кроме того, на выраженность когнитивных нарушений влияет и наличие других сопутствующих заболеваний и состояний – дислипидемии, сахарного диабета. Следует отметить, что сам по себе перенесенный инсульт – это один из наиболее значимых факторов, приводящих к развитию деменции. Она фиксируется у 10% больных после первого инсульта и у 30% больных – при повторных инсультах. Это повышает значимость профилактики инсульта как возможности предотвратить появление тяжелых когнитивных нарушений.
Эффективность антигипертензивной терапии в отношении профилактики когнитивных нарушений изучалась в нескольких крупных рандомизированных исследованиях. В исследовании Syst-Euro было показано, что терапия нитрендипином позволяет снизить частоту сосудистой деменции на 50%. В исследовании PROGRESS частота сосудистой деменции в группе, получавшей периндоприл (в виде монотерапии и в сочетании с индапамидом), снизилась на 19%. С другой стороны, в таких исследованиях как SHEP, SCOPE, HYVET-COG терапия не влияла на частоту выявления когнитивных нарушений.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов способствуют профилактике развития когнитивной дисфункции. Это было показано в большом метаанализе, включавшем данные исследований ONTARGET и TRANSDENT. Лечение препаратами этой группы позволило достичь снижения риска развития сосудистой деменции на 10% при длительном лечении .
Интересно отметить, что, по данным метаанализов, при небольшом снижении АД (на 4,6/2,7 мм рт. ст.) отмечается улучшение показателей теста кратковременной памяти. В исследованиях, где достигалось более значимое снижение АД (на 17/10 мм рт. ст.), показатели тестирования ухудшались.
Тактика снижения АД для профилактики цереброваскулярных осложнений
Следует отметить, что выбор того или конкретного препарата чаще всего не является принципиально важным. У большинства больных для достижения целевых значений АД приходится прибегать к назначению комбинированной терапии двумя, тремя и более лекарственными препаратами разных групп. Монотерапия может быть оправдана как стартовая у больных с АГ 1 степени тяжести и низким или умеренным риском осложнений. У больных с артериальной гипертензией 2–3 степени тяжести, имеющих высокий или очень высокий дополнительный риск осложнений, лечение можно начинать сразу с использованием комбинированной терапии.
Следует отметить, что больные с цереброваскулярной болезнью, пожилые больные не всегда хорошо переносят такое снижение АД. При подборе терапии необходимо учитывать индивидуальную переносимость и избегать эпизодов гипотензии. При этом необходимо принимать во внимание возрастные особенности, в частности, оптимальная величина систолического АД для пожилых обычно составляет 135–150 мм рт. ст., дальнейшее его снижение ведет к усугублению клинической картины когнитивной дисфункции и повышению риска развития ишемического инсульта. Особенно осторожно следует снижать АД у больных с гемодинамически значимым атеросклерозом сонных артерий. В качестве одного из методов контроля, облегчающего подбор терапии, может использоваться суточное мониторирование АД. Этот метод позволяет контролировать АД в ночные часы, скорость и величину утреннего подъема АД, наличие эпизодов избыточной гипотензии. При анализе всех параметров суточного мониторирования АД оказалось, что наибольшей прогностической значимостью в отношении риска инсульта является уровень систолического АД в ночное время .
Для профилактики цереброваскулярных событий существенное значение имеет также способность препаратов воздействовать на состояние сосудистой стенки и влиять на центральное давление. Значимость этих эффектов была продемонстрирована в исследовании CAFE, проводившегося в рамках проекта ASCOT . Было показано, что комбинация амлодипина и периндоприла в большей степени снижает центральное давление в аорте, чем лечение атенололом и бендрофлуметиазидом. Как известно, центральное АД тесно связано с жесткостью/эластичностью сосудистой стенки и скоростью пульсовой волны, что, в свою очередь, может оказать влияние на возникновение сердечно-сосудистых событий, особенно инсульта.
Наиболее рациональными и патогенетически обоснованными представляются на сегодняшний день комбинация блокатора ренин-ангиотензиновой системы (ингибитора АПФ или блокатора ангиотензиновых рецепторов) с антагонистом кальция или тиазидным диуретиком. Комбинация из двух препаратов в полных дозах не позволяет нормализовать АД у 10–20% больных. При необходимости комбинировать три антигипертензивных средства предпочтительно сочетание блокатора ренин-ангиотензиновой системы, тиазидного диуретика или антагониста кальция.
У пожилых больных определенными преимуществами обладают препараты из группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Для этой группы антигипертензивных средств характерны церебропротективные свойства, а также очень хорошая переносимость, низкий риск развития побочных эффектов, что обусловливает хорошую приверженность больных к лечению. Одним из препаратов этой группы является олмесартан (КардосалR, «Берлин-Хеми/А.Менарини»), для которого показана хорошая эффективность у пожилых больных, ангио- и церебропротективные свойства.
Эффективность олмесартана у пожилых
Олмесартана медоксомил после приема внутрь быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 26–28%, 35–50% дозы выводится в неизмененном виде почками, остальное – с желчью. Фармакокинетика олмесартана у пожилых и молодых больных существенно не отличается. В лечении АГ препарат назначается в дозе 10–40 мг в сутки при однократном режиме назначения.
Метаанализ рандомизированных исследований с использованием блокаторов ангиотензиновых рецепторов, включивший 4892 больных, получавших олмесартан, показал, что снижение АД на фоне терапии олмесартаном более значительное, чем на фоне терапии лозартаном и валсартаном. При этом переносимость олмесартана не хуже, чем у других сартанов .
Эффективность олмесаратана у пожилых больных была оценена в двух аналогичных по дизайну исследованиях. Всего в них участвовало 1646 больных старше 65 лет. В одном из исследований эффективность олмесартана оценивалась у больных с изолированной систолической АГ, в другом – с систоло-диастолической АГ. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут. У больных с изолированной систолической АГ через 12 недель терапии систолическое АД снизилось на 30 мм рт. ст. при незначительной динамике диастолического АД. Через 24 недели терапии АД нормализовалось у 62,5% пациентов. Препарат хорошо переносился и у больных в возрасте 65-74 года, и у больных старше 75 лет .
При метаанализе 2 рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность рамиприла и олмесартана, были проанализированы данные о лечении 1400 больных АГ 1 и 2 степени в возрасте старше 65 лет. Оказалось, что олмесартан более эффективен в отношении снижения АД. Терапия олмесартаном создает более стабильный антигипертензивный эффект на протяжении всех суток, не зависящий от времени приема пищи. Переносимость обоих препаратов оказалась хорошей .
В двух идентичных по дизайну исследованиях (европейском и итальянском) сравнили эффективность рамиприла и олмесартана у пожилых больных. Доза рамиприла титровалась от 2,5 до 10 мг, олмесартана – от 10 до 40 мг. Всего в исследованиях участвовали 1453 больных. У 715 из них контроль за эффективностью терапии осуществлялся с помощью суточного мониторирования АД. Снижение АД было более выраженным на фоне терапии олмесартаном – разница в достигнутом уровне систолического АД составила 2,2 мм рт. ст., диастолического АД – 1,3 мм рт. ст. Олмесартан создавал достоверно более выраженное снижение АД в последние 6 ч перед приемом следующей дозы. Индекс гладкости снижения АД также оказался выше в группе олмесартана. Только при лечении этим препаратом отмечалось достоверное уменьшение скорости утреннего повышения АД, в группе рамиприла подобной динамики не было. Таким образом, олмесартан у пожилых оказался более эффективным . Показано, что при длительной терапии у больных с АГ олмесартан не только приводит к стойкому снижению АД, но и способствует уменьшению вариабельности давления и улучшает состояние вегетативной регуляции сосудистого тонуса .
735 больных в этом исследовании страдали метаболическим синдромом, и у них анализ эффективности препаратов проводился отдельно. В целом по группе нормализации АД удалось достичь у 46% больных в группе олмесартана и у 35,8% больных – в группе рамиприла. Такие же закономерности удалось проследить в группах больных как с наличием, так и отсутствием метаболического синдрома. Среди пожилых больных с метаболическим синдромом на фоне терапии олмесартаном среднесуточное систолическое АД снизилось на 10,2 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 6,6 мм рт. ст., а на фоне назначения рамиприла – на 8,7 и 4,5 мм рт. ст. соответственно. Частота побочных эффектов была аналогичной при лечении обоими препаратами .
Олмесартан эффективен и в комбинированной терапии. В японском исследовании олмесартана у пожилых (Miyazaki Olmesartan Therapy for Hypertension in the EldeRly – MOTHER) сравнили эффективность олмесартана у больных с АГ в комбинации с антагонистом кальция и тиазидным диуретиком. Комбинация с антагонистом кальция оказалась несколько более эффективной у больных с нормальной массой тела, а комбинация с тиазидным диуретиком имела незначительные преимущества у больных избыточной массой тела. Уровень креатинина крови оставался стабильным на протяжении всех 6 месяцев лечения. В группе больных с нормальной массой тела, независимо от типа лечения, отмечалось достоверное снижение активности альдостерона крови, чего не выявлено у больных с ожирением .
У больных пожилого возраста показана хорошая эффективность комбинации олмесартана и гипотиазида. Антигипертензивная эффективность комбинации 40 мг олмесартана и 25 мг гипотиазида была изучена на группе из 176 больных с АГ старше 65 лет. 116 больных имели АГ 1 степени, 60 больных – АГ 2 степени, 98 больных – изолированную систолическую АГ. Титрация антигипертензивной терапии проводилась по схеме олмесартан 20 мг в стуки, затем – 40 мг в сутки, комбинация с гипотиазидом 12,5 мг, затем – 25 мг. Комбинированная терапия потребовалась 159 больным. Нормализации АД на фоне лечения далось достичь у 88% больных с АГ 1 степени, у 56% больных – с АГ 2 степени и у 73% больных – с изолированной систолической АГ. Суточное мониторирование АД показало достаточную длительность антигипертензивного действия при приеме комбинации 1 раз в сутки. Частота побочных эффектов, связанных с гипотензией, не превышала 3% .
Ангиопротективные эффекты олмесартана
Олмесартан способен тормозить прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов, что было показано в крупном рандомизированном исследовании MORE (The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation study). В исследовании сравнили влияние олмесартана и атенолола на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и объем атеросклеротических бляшек. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут, атенолол – 50–100 мг сутки. Исследование сонных артерий с использование 2- и 3-мерного ультразвука проводилось на 28, 52 и 104 неделе лечения. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий уменьшилась в обеих группах, достоверных межгрупповых различий не было. Уменьшение объема атеросклеротических бляшек было более значительным на фоне терапии олмесартаном, причем в группе больных, имевших исходно объем поражения больше медианы группы, различия в эффективности препаратов оказались достоверными .
Ангиопротективное действие олмесартана было показано и в сравнительном исследовании с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином. Больные с АГ и сахарным диабетом получали либо 20 мг олмесартана либо 5 мг амлодипина в течении года. При одинаковом антигипертензивном действии олмесартан способствовал также достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего выраженность артериальной регидности. Авторы исследования связывают ангиопротективное действие олмесартана с наличием у него антиоксидантных свойств .
Показано также снижение центрального давления при лечении олмесартаном. Особенно эффективной оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. В рандомизированном исследовании сравнили влияние двух комбинаций на уровень центрального АД. 486 больных были распределены для лечения олмесартаном и амлодипином в дозе 40/10 мг или периндоприлом и амлодипином в дозе 8/10 мг. Центральное систолическое давление на фоне приема первой комбинации снизилось на 14,5 мм рт ст, а при использовании второй комбинации на 10,4 мм рт. ст. Различия между группами оказались достоверны. В группе олмесартана нормализация АД была достигнута у 75,4% больных, при лечении периндоприлом – у 57,5%. .
В комбинированной терапии более эффективной для снижения центрального давления в аорте оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновым антагонистом кальция, по сравнению с комбинацией олмесартана и тиазидного диуретика. Снижение давления на плечевой артерии при этом было одинаковым .
Основой ангиопротективного действия олмесартана может быть его воздействие на процессы перекисного окисления, функцию сосудистого эндотелия, уровень медиаторов воспаления, некоторых биомаркеров. Антиоксидантное действие олмесартана было показано в небольшом исследовании, где 20 больных с АГ получали терапию олмесартаном в дозе 20 мг/сут в течении 6 месяцев. Препарат был эффективен и позволил нормализовать АД у всех больных. При этом существенно снизился уровень маркеров окислительного стресса и окисленных липопротеидов, а также маркеров воспаления .
В сравнительном исследовании на группе из 31 больного с АГ сравнили эффективность олмесартана и амлодипина. Оба препарата одинаково эффективно снижали АД, однако только при использовании олмесартана были выявлены признаки улучшения функции эндотелия. Только при лечении олмесартаном улучшалась степень реактивной гиперемии. В этой же группе зарегистрировано уменьшение уровня альбуминурии, снижение С-реактивного белка. Вырос уровень антиоксидантов мочи. Динамики плазменного уровня супероксиддисумутазы не выявлено, однако отмечалась корреляция уровня этого фермента антиоксидантной защиты со степенью эндотелий-зависимой вазодилатации .
На группе из 30 больных с АГ оценили эффекты длительной (6 месяцев) терапии олмесартаном в дозе 20 мг/сут. Олмесартан эффективно снижал АД, способствовал достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего жесткость артериальной стенки. Достоверно снизился уровень С-реактивного белка и протеина, связывающего жирные кислоты адипоцитов .
Все эти ангиопротективные свойства создают предпосылки для эффективности олмесартана в профилактике сосудистой деменции и церебрального инсульта.
Церебропротективные свойства олмесартана
Основой церебропротективного эффекта олмесартана может быть его воздействие на состояние мозгового кровотока. Это было показано в исследовании, где группа пожилых больных с АГ без признаков поражениия ЦНС в анамнезе получала олмесартан в течении 24 месяцев. Исходно было показано снижение регионарного кровотока в лобных, теменных, височных и затылочных долях на 11–20% по сравнению с группой контроля, в которую вошли лица, сопоставимые по возрасту, но не имеющие АГ. Исходно в группе больных с АГ среднее АД составило 156/88 мм рт. ст., а на фоне лечения олмесартаном – 136/78 мм рт. ст. При этом в конце лечения показатели регионарного мозгового кровотока не отличались от показателей кровотока у контрольной группы .
В группе больных, перенесших инсульт, оценили эффективность терапии олмесартаном в дозе 10–20 мг в сутки в течении 8 недель. На фоне лечения у больных отмечалось существенное улучшение состояния регионарного мозгового кровотока. Прирост мозгового кровотока в пораженной области составил 11,2%, в контралатеральной зоне – 8,9%. Улучшилось состояние ауторегуляции тонуса церебральных сосудов. В итоге это привело к улучшению процессов реабилитации больных после инсульта и уменьшению неврологического дефицита. Зарегистрировано улучшение состояния больных по индексу Бартельса и шкале MMSE . При сравнении эффективности терапии олмесартаном и амлодипином у больных после ОНМК оказалось, что при одинаковом воздействии на периферическое АД, только терапия олмесартаном улучшала мозговой кровоток. Только в группе, получавшей после инсульта олмесартан, отмечался прирост мозгового кровотока как со стороны поражения, так и в здоровом полушарии, а также увеличение цереброваскулярного резерва. Увеличивался объем движений в кисти на 30%, руке – на 40%, ноге – на 100%. При этом прирост движений в руке и ноге был достоверно большим, чем на фоне терапии амлодипином. Увеличивались также показатели индекса Бартельса и MMSE .
Таким образом, олмесартан обладает не только хорошей антигипертензивной эффективностью, способностью снижать артериальную ригидность, улучшать функцию эндотелия сосудов, но и обладает церебропротективными свойствами. Это позволяет рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с АГ, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.
Литература
1. O’Donnell M., Teo K., Gao P. et al. Cognitive impairment and risk of cardiovascular events and mortality. Eur Heart J. 2012 Jul; 33 (14): 1777–86.
2. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct; 31 (10): 1925–38.
3. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascularevents: a systematic review. Stroke. 2003 Nov; 34 (11): 2741–8.
4. Psaty B.M., Weiss N.S., Furberg C.D. The PROGRESS trial: questions about the effectiveness of angiotensin converting enzyme inhibitors. Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study. Am J Hypertens. 2002 May; 15 (5): 472-4.
5. Straus S. E.; Majumdar S.R.; McAlister F.A. New Evidence for Stroke Prevention: Scientific Review JAMA. 2002; 288 (11): 1388–1395.
6. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887–1898.
7. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003; 21: 875–886.
8. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
9. Dalmay F., Mazouz H., Allard J. et al. Non-AT(1)-receptor-mediated protective effect of angiotensin against acute ischaemic stroke in the gerbil. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001 Jun; 2 (2): 103–6.
10. Anderson C., Teo K., Gao P. et al. Renin-angiotensin system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies. Lancet Neurol. 2011 Jan; 10 (1): 43–53.
11. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006 Mar 7; 113 (9): 1213–25.
12. Wang L., Zhao J.W., Liu B. et al. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 335–44.
13. Heagerty A.M., Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension: efficacy and safety data from clinical trials. Drugs Aging. 2009; 26 (1): 61–76.
14. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Olmesartan vs. Ramipril in Elderly Hypertensive Patients: Review of Data from Two Published Randomized, Double-Blind Studies. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2014 Mar; 21 (1): 1–19.
15. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Twenty-four hour and early morning blood pressure control of olmesartan vs. ramipril in elderly hypertensive patients: pooled individual data analysis of two randomized, double-blind, parallel-group studies. J Hypertens. 2012 Jul; 30 (7): 1468–77.
16. Okano Y., Tamura K., Masuda S. et al. Effects of angiotensin II receptor blockers on the relationships between ambulatory blood pressure and anti-hypertensive effects, autonomic function, and health-related quality of life.Clin Exp Hypertens. 2009 Nov; 31 (8): 680–9.
17. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly mild to moderate essential hypertensive patients with or without metabolic syndrome: a pooled post hoc analysis of two comparative trials. Drugs Aging. 2012 Dec; 29 (12): 981–92.
18. Kato J., Yokota N., Tamaki N. et al. Differential blood pressure reductions by angiotensin receptor blocker plus calcium channel blocker or diuretic in elderly hypertension with or without obesity. J Am Soc Hypertens. 2012 Nov-Dec; 6 (6): 393–8.
19. Germino F.W., Neutel J.M., Dubiel R. et al. Efficacy of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide fixed-dose combination therapy in patients aged 65 years and older with stage 1 and 2 hypertension or isolated systolic hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 325–33.
20. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study.Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007 Dec; 1 (2): 97–106.
21. Miyashita Y., Saiki A., Endo K. et al. Effects of olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, and amlodipine, a calcium channel blocker, on Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) in type 2 diabetic patients with hypertension. J Atheroscler Thromb. 2009 Oct; 16 (5): 621–6.
22. Ruilope L., Schaefer A. The fixed-dose combination of olmesartan/amlodipine was superior in central aortic blood pressure reduction compared with perindopril/amlodipine: a randomized, double-blind trial in patients with hypertension. Adv Ther. 2013 Dec; 30 (12): 1086–99.
23. Matsui Y., Eguchi K., O’Rourke M.F. et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension. 2009 Oct; 54 (4): 716–23.
24. Cal L.A., Maso L.D., Caielli P. et al. Effect of olmesartan on oxidative stress in hypertensive patients: mechanistic support to clinical trials derived evidence. Blood Press. 2011 Dec; 20 (6): 376–82.
25. Takiguchi S., Ayaori M., Uto-Kondo H. et al. Olmesartan improves endothelial function in hypertensive patients: link with extracellular superoxide dismutase. Hypertens Res. 2011 Jun; 34 (6): 686–92.
26. Kamikawa S., Usui S., Ogawa H. et al. Miyoshi T., Doi M., Hirohata S. et al. Olmesartan reduces arterial stiffness and serum adipocyte fatty acid-binding protein in hypertensive patients. Heart Vessels. 2011 Jul; 26 (4): 408–13.
27. Nagata R., Kawabe K., Ikeda K. Olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, restores cerebral hypoperfusion in elderly patients with hypertension. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2010 May; 19 (3): 236–40.
28. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R. et al. The angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan preserves cerebral blood flow and cerebrovascular reserve capacity, and accelerates rehabilitative outcomes in hypertensive patients with a history of stroke.Int J Neurosci. 2010 May; 120 (5): 372–80.
29. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Effect of the angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan on cerebral hemodynamics and rehabilitation outcomes in hypertensive post-stroke patients.Brain Inj. 2009 Dec; 23 (13-14): 1065–72.
30. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Benefits of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan in controlling hypertension and cerebral hemodynamics after stroke.Hypertens Res. 2009 Nov; 32 (11): 1015–21.
С начала XX века сочетание артериальной гипертензии (АГ) с ожирением и сахарным диабетом (СД) являлось предметом активного внимания теоретической и практической медицины. Многолетний поиск причин, объединяющих эти заболевания, позволил в 1988 г. G. Reaven высказать предположение о том, что в развитии такого патофизиологического состояния, объединяющего АГ, нарушение углеводного, липидного обменов и ожирение, важную роль играют инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ) . В последующем множество проведенных исследований подтвердили связь известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и ИР. В настоящее время «метаболический синдром» (МС) по-прежнему является объектом пристального внимания врачей разных специальностей. Критерии диагностики МС постоянно претерпевают изменения, периодически дополняются новыми характеристиками, однако неизменно со времен G. Reaven в него включаются повышение артериального давления (АД), нарушение углеводного обмена, дислипидемия и ожирение .
В 2007 г. Всероссийское научное общество кардиологов разработало следующие критерии МС: абдоминальное ожирение (окружность талии более 80 см у женщин и 94 см у мужчин), АГ, повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (< 1,0 ммоль/л у мужчин; < 1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (> 3,0 ммоль/л), гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза в плазме через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л) .
Патогенез АГ при МС. Нарушение утилизации глюкозы и повышение ее содержания в крови в результате инсулинорезистентности оказывают стимулирующее действие на бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и являются основной причиной развития адаптивной ГИ. Патогенетическая роль ГИ в возникновении АГ при МС в настоящее время не вызывает сомнений и хорошо документирована. Имеются убедительные доказательства непосредственного участия хронического избытка инсулина в манифестации АГ как в виде прямого влияния на тонус гладких мышц сосудов и активность бета-адренорецепторов сосудистой стенки, так и в усилении реабсорбции воды и натрия в почках, повышении активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. Наряду с этим доказано стимулирующее действие инсулина на процессы пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки. Однако не только изменениями метаболизма и архитектоники сосудистой стенки обусловлено воздействие ГИ на становление АГ, но и влиянием на эндотелий сосудов и тромбоциты в виде усиления продукции эндотелина, тромбоксана А2, простагландина F2 и уменьшения секреции простациклина и оксида азота .
Терапия АГ при МС. Согласно третьему пересмотру российских рекомендаций по АГ основной целью лечения больных АГ по-прежнему остается максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них . Поскольку больные с МС относятся к категории лиц с высоким уровнем риска, эффективность антигипертензивной терапии должна определяться не только способностью препарата снижать уровень артериального давления, но и возможностью оказывать максимальное влияние на суммарный сердечно-сосудистый риск. Кроме того, при подборе антигипертензивной терапии должны учитываться и возможные отрицательные метаболические эффекты ряда препаратов. Как показало известное исследование TROPHY, эффективность низких доз тиазидных диуретиков у пациентов с ожирением в большинстве случаев оказывается недостаточной. Для достижения адекватного антигипертензивного эффекта требуется существенное повышение дозы препарата. Однако больным с нарушениями углеводного обмена назначение высоких доз препаратов нежелательно в связи с усугублением инсулинорезистентности и отрицательным действием на другие виды метаболизма. Диуретикам свойственно вызывать гипергликемию, гиперлипидемию, гиперурикемию, гипокалиемию, гиперкальциемию.
Блокаторам бета-адренорецепторов также свойственно ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности, поэтому они вряд ли могут считаться препаратами выбора у больных с МС. Подобные проатерогенные и продиабетогенные эффекты антигипертензивной терапии нежелательны, поскольку в долгосрочной перспективе могут повысить риск развития СД и снизить эффективность терапии в плане профилактики ССО. Кроме того, как показывают исследования, по способности вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка и замедлять снижение скорости клубочковой фильтрации бета-блокаторы существенно уступают ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистам кальция (АК) и антагонистам рецепторов к ангиотензину II (АТII), которые в целом являются метаболически нейтральными и не оказывают отрицательного влияния на чувствительность тканей к инсулину .
Ингибиторы АПФ весьма перспективная группа в лечении больных с АГ и МС, поскольку патогенетическая обоснованность их применения связана с активацией ренина-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при ИР. Кроме того, механизм их действия предрасполагает ко многим положительным эффектам, доказанным в крупномасштабных рандомизированных исследованиях. Так, известны уменьшение ИР и улучшение гликемического контроля; отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены (исследования CAPPP, FASET, ABCD, HOPE, UKPDS). Получены вазопротективное, антиатеросклеротическое (SECURE-HOPE-substudy), а также нефропротективное действие иАПФ при диабетической и недиабетической нефропатии (FACET, MICRO-HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT). Обоснованы коррекция эндотелиальной дисфункции, благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз (TREND) .
Не менее перспективными препаратами для лечения больных с АГ и МС являются АК пролонгированного действия, главное достоинство которых — метаболически нейтральное действие на углеводный, липидный, пуриновый обмен при высокой антигипертензивной активности. В основе антигипертензивного действия АК лежит способность вызывать периферическую вазодилятацию посредством инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов стенки сосудов.
Несомненная эффективность использования АК различных групп весьма убедительно продемонстрирована в многочисленных международных многоцентровых исследованиях. Наряду с высокой антигипертензивной активностью доказано благоприятное влияние на частоту фатальных и нефатальных инсультов, инфаркта миокарда, внезапной смерти, смерти от сердечно-сосудистых причин (SHE, SHC, NORDIL, VHAT, ALLHAT, HOT, NICS-EH, АССТ, STOP-Hypertension 2, VALUE, SYST-EUR). Обнаружено снижение ИР, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина, нормализация инсулинового ответа на гликемическую нагрузку. Показано замедление прогрессирования атеросклеротического процесса вне зависимости от гипотензивного эффекта (INSIGHT, ELSA, CAMELOT). Зарегистрировано также антиспастическое действие АК и влияние на ишемию миокарда (САРЕ). Отмечено нефропротекторное, вазопротекторное действие (PREVENT, INSIGHT, ELSA MIDAS). Кроме того, обоснована регрессия гипертрофии левого желудочка (TOMH). Чрезвычайно перспективным в настоящее время видится применение АК III поколения — амлодипина, кардио- и нефропротекторное действие которого сопоставимо с иАПФ .
Таким образом, современные требования, предъявляемые к антигипертензивной терапии, первоочередной задачей которой, несомненно, является адекватное снижение АД, базируются, как минимум, на ее метаболической нейтральности, а также на возможности оказывать дополнительные благоприятные эффекты в отношении кластера сопутствующих метаболических изменений.
Поскольку больные с МС входят в группу высокого риска, то основной стратегией лечения АГ является комбинированная терапия с применением препаратов разных групп . Важными преимуществами комбинированной терапии являются: возможность потенцирования антигипертензивного эффекта как за счет разнонаправленного действия препаратов на совокупность индивидуальных прессорных механизмов развития АГ у конкретного больного, так и за счет взаимного подавления контррегуляторных механизмов, снижающих их эффективность; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов за счет меньших доз комбинируемых препаратов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа ССО.
В последнее время наблюдается неподдельный интерес к использованию в клинической практике комбинации иАПФ с дигидропиридиновыми АК. Основополагающим в данном аспекте стало закончившееся в 2004 году исследование АSCOT-BPLA, которое убедительно продемонстрировало значительное и достоверно большее влияние комбинации «дигидропиридиновый АК (амлодипин 5-10 мг/сут) плюс иАПФ (периндоприл 4-8 мг/сут)» по сравнению с комбинацией «бета-блокатор (атенолол 50-100 мг/сут) плюс диуретик (бендрофлуметиазид 1,25-2,5 мг/сут)» не только на уровень АД, но и на развитие сердечно-сосудистых осложнений. Так, было отмечено снижение на 11% случаев смерти от всех причин, на 13% — нефатального инфаркта миокарда и всех случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), на 24% — всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам, на 23% — фатальных и нефатальных инсультов, на 13% — нефатальных инфарктов миокарда, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии («общая коронарная точка»), на 16% — всех сердечно-сосудистых событий и процедур реваскуляризации. Более того, на 30% ниже оказалась вероятность развития новых случаев СД в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл, что доказало безопасность комбинации «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» .
Взаимодополняющее действие иАПФ и АК заключается в возможном эффективном влиянии на звенья патогенеза АГ при МС. Ренин-ангиотензиновая система (РАС) и симпатическая нервная система (СНС) являются системами интерактивными, обеспечивающими тонкую регуляцию деятельности сердца и сосудов на разных уровнях: центральном, барорецепторном, надпочечниковом, постсинаптическом АТI-рецепторов. АТII, связываясь с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов СНС, повышает уровень пресинаптического высвобождения норадреналина, вызывая тем самым вазоконстрикцию и повышение периферического сопротивления сосудов. Наряду с этим, действуя постсинаптически, усиливает сократительный ответ на стимуляцию альфа-адренорецепторов сосудов. Далее формируется порочный круг: АТII активирует эфферентную симпатическую активность, что приводит к стимуляции бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек и способствует образованию ренина почками. В результате происходит увеличение количества АТII, облегчающего высвобождение норадреналина в адренергических синапсах надпочечников. Именно повышение симпатического тонуса патофизиологически связано с формированием ГИ, которая является одним из ключевых механизмов изменений, развивающихся при МС.
На определенном этапе вполне успешной антигипертензивной терапии снижение АД нередко способствует рефлекторной активации СНС и РАС. В результате эффективность антигипертензивной терапии снижается. Кроме того, важнейшим гемодинамическим последствием автономного дисбаланса может стать повышение потребности миокарда в кислороде, являющееся важным предрасполагающим фактором формирования осложнений, что особенно важно при наличии у больных гипертрофии левого желудочка, коронарного атеросклероза, эндотелиальной дисфункции.
Дигидропиридиновые АК (особенно короткодействующая форма нифедипина), снижая АД, вызывают достаточно выраженную вазодилятацию, которая становится причиной рефлекторной активации СНС. Наличие у дигидропиридиновых АК собственного натрийуретического действия может способствовать компенсаторному повышению активности РАС. Добавление к терапии иАПФ позволяет преодолеть активацию САС и РАС, усиливая, таким образом, гипотензивный эффект АК. При низкорениновой форме АГ, когда активность иАПФ недостаточна, добавление к терапии дигидропиридинового АК обеспечивает некоторое повышение активности РАС и, таким образом, усиливает действие иАПФ.
Управление сердечно-сосудистым риском предполагает помимо снижения АД воздействие на возможные механизмы поражения органов-мишеней на этапах сердечно-сосудистого и ренального континуумов. В связи с этим комбинация «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» вполне обоснована, поскольку имеются убедительные данные о значимом нефропротективном действии комбинации АК и иАПФ. Так, показана эффективность комбинации верапамила с иАПФ трандолаприлом у больных с диабетической нефропатией (EDICTA, TRAVEND, BENEDICT). Имеются данные об уменьшении выраженности микроальбуминурии у больных СД на фоне применения нитрендипина (SYST-EUR), более медленном снижении почечной функции при применении нифедипина в виде гастроинтестинальной терапевтической системы (INSIGHT) . Интересны также результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования (РКИ), в котором у больных СД 1-го типа и нефропатией, находившихся на постоянной терапии максимальными дозами лизиноприла, наблюдалось достоверное снижение отношения альбумин/креатинин в моче на 54% при добавлении к основному лечению амлодипина (10 мг/сут) и на 56% — при добавлении к лечению кандесартана (16 мг/сут). При этом уменьшение альбуминурии в обеих группах не коррелировало со степенью снижения АД, что доказывает собственно нефропротективный эффект препаратов .
Возможность существенного антиатеросклеротического эффекта при применении комбинации «дигидропиридиновый АК и иАПФ» также перспективна. Сегодня антиатерогенные свойства АК являются их наиболее значимым клиническим преимуществом и зарегистрированы абсолютно у всех представителей этого класса. Поэтому фиксированная комбинация «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» вполне способна обеспечить органопротекцию у больных с АГ и МС.
Комбинация дигидропиридинового АК и иАПФ позволяет также предупреждать появление некоторых неблагоприятных эффектов, свойственных входящим в них компонентам. Так, несомненным достоинством указанной комбинации является способность иАПФ профилактировать отечность голеней, развивающуюся на фоне приема АК и являющуюся следствием артериолярной вазодилятации, приводящей к внутрикапиллярной гипертензии и усилению экссудации жидкости из капилляров в интерстициальное пространство. Поскольку повышения объема циркулирующей плазмы и задержки натрия на фоне применения АК в связи с их собственным натрийуретическим действием не происходит, отеки не уменьшаются при использовании диуретиков, но развиваются реже при назначении препаратов с венодилятирующими свойствами, в частности, иАПФ.
Такие дозозависимые эффекты АК, как рефлекторная тахикардия, головные боли, приливы и покраснение лица, также являющиеся результатом артериолярной вазодилятации, реже возникают на фоне совместного применения АК и иАПФ, поскольку фиксированные комбинации позволяют использовать АК в меньших дозах без потери общей антигипертензивной эффективности .
Таким образом, как предсказывал еще в 1992 г. F. Messerli , получение высокоэффективной фиксированной комбинации метаболически нейтральных дигидропиридинового АК и иАПФ действительно может стать «роллс-ройсом» современной антигипертензивной терапии у пациентов с МС.
Среди существующих в настоящее время комбинаций дигидропиридинового АК и иАПФ особый интерес представляет фиксированная комбинация амлодипина (Нормодипин) 5 мг и лизиноприла (Диротон) 10 мг, недавно зарегистрированная в России под наименованием Экватор®.
Наиболее интересные данные об использовании комбинации амлодипина и лизиноприла в препарате Экватор® были получены в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования HAMLET, в котором изучалась эффективность и безопасность новой фиксированной комбинации . В исследование были включены 195 больных (109 мужчин и 86 женщин) с нелеченной или плохо контролируемой АГ I-II степени (АД 140-179/90-99 мм рт. ст.) в возрасте 18-65 лет (средний возраст 48,6 ± 10 лет), индексом массы тела 27,7 ± 3,7 кг/м2. Критерии исключения: симптоматическая АГ; наличие в анамнезе инфаркта или мозгового инсульта в течение трех предшествовавших исследованию месяцев. Кроме того, больных не включали в исследование, если у них имелись хроническая почечная недостаточность, злокачественные новообразования, тяжелые заболевания печени или легких, гиперкалиемия, ожирение (индекс массы тела > 35 кг/м2).
В течение вводного периода продолжительностью 14 дней пациенты принимали плацебо. В дальнейшем больных распределяли в группу приема лизиноприла по 10 мг/сут, или группу амлодипина (5 мг/сут), или группу приема лизиноприла в сочетании с амлодипином в тех же дозах. Продолжительность наблюдения составила 8 недель. Уровень АД измеряли в день включения (-14 день), в начале исследования (0 день), а также к концу 2-й и 8-й недели приема препаратов. В качестве критериев положительного ответа на лечение являлось снижение уровня АД не менее чем на 20/10 мм рт. ст.
Досрочно прекратили прием препаратов в связи с нежелательными явлениями 3 пациента (один — в связи с головной болью, второй — в связи с повышением АД в период приема плацебо, третий — в связи с необходимостью внутрисердечного исследования и предстоящей операцией на сердце). В группе лизиноприла жалобы, связанные с лечением, были выявлены у 8 больных, не связанные с лечением — в 5 случаях. В группе амлодипина нежелательные эффекты, связанные с терапией, отметили 9, а не связанные с терапией — 7 больных. В группе комбинированной терапии у 7 пациентов отмечались явления, вероятно связанные с терапией, и у 7 — не были обусловлены приемом препарата. Хотя имеющиеся во всех группах жалобы не препятствовали продолжению лечения.
К концу наблюдения в группе амлодипина АД снизилось со 155,4 ± 10,2/97,7 ± 4,9 до 140,8 ± 13,7/86,3 ± 7,1 мм рт. ст.; в группе лизиноприла — со 156,4 ± 10,4/97,3 ± 5,7 до 139,8 ± 12,9/87,2 ± 7,7 мм рт. ст.; в группе комбинированной терапии — со 156,4 ± 9,6/97,5 ± 5,0 до 136,3 ± 11,9/86,0 ± 6,6 мм рт. ст.
Причем в группе комбинированной терапии систолическое АД (САД) снижалось достоверно значимее по сравнению с группой амлодипина (-20,1 ± 13,6 и -14,7 ± 13,0 мм рт. ст. соответственно). Снижение САД в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (-16,8 ± 10,2), однако различия были статистически недостоверны. Статистически достоверны были различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии (р < 0,0236). Максимальный эффект препаратов в отношении диастолического АД (ДАД) не показал статистически достоверных различий между тремя группами.
К концу исследования доля лиц, достигших целевого уровня АД, согласно установленным критериям, была достоверно больше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой амлодипина (90,1% против 79,3%; р = 0,0333) или лизиноприла (75,8%; р = 0,0080), а также по сравнению с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р = 0,0098). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, выявлено не было.
Исследование HAMLET — единственное РКИ, оценившее антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации двух хорошо изученных препаратов лизиноприла и амлодипина (Экватор®). Безусловно, аддитивный органопротективный эффект препарата не может основываться на простом суммировании эффектов, полученных в самостоятельных исследованиях с участием амлодипина и лизиноприла. Очевидно, в этой области еще предстоят дополнительные исследования. Однако уже сегодня высокий антигипертензивный эффект и хороший профиль переносимости позволяет рекомендовать препарат Экватор® к применению в клинической практике у пациентов с АГ и МС. Что ждет нас в пути? Имея опыт, надеемся, что применение фиксированной комбинации обеспечит многократное потенцирование органопротективных свойств входящих в нее компонентов, сведет к минимуму частоту побочных реакций, что очень важно для повышения приверженности больных АГ к лечению и снижения риска ССО.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
М. И. Щупина
, кандидат медицинских наук, доцент
ОмГМА, Омск
Данные решения экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2004 г. о принятии целевых уровней артериального давления. Комбинированная схема применения антигипертензивных средств как инструмент нормализации повышенного артериального давления. Анализ истории и данных проводимых исследований.
П рофе ссор В.С. Задионченко, к.м.н. Г.Г. Шехян, Н.Ю.Тимофеева, А.М. Щикота, к.м.н. А.А. Ялымов
МГМ СУ
Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только «жесткий» контроль артериального давления (АД) может достоверно снизить частоту сердечно–сосудистых осложнений (ССО) – инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). С учетом результатов этих исследований были определены желательные целевые уровни АД. Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества артериальной гипертонии (МОАГ) (1999), целевым уровнем АД для лиц молодого и среднего возраста, а также больных сахарным диабетом (СД) признаны величины, не превышающие 130/85 мм рт. ст., для лиц пожилого возраста – 140/90 мм рт. ст. В 2003 г. Европейским обществом по гипертонии (ЕОГ) совместно с Европейским обществом кардиологов (ЕОК) были приняты рекомендации по ведению больных с АГ и опубликован 7–й доклад Американского объединенного национального комитета (JNC) по профилактике, обнаружению, определению и лечению высокого АД. В этих документах за целевой уровень АД также приняты величины не выше 140/90 мм рт. ст., а для пациентов с СД и поражением почек – не выше 130/80 мм рт. ст. Экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2004 г. были приняты аналогичные целевые уровни АД.
Достижение целевых уровней АД с помощью одного антигипертензивного препарата (АГП) возможно лишь у 5–50% больных с 1 и 2–й степенью тяжести АГ, а у пациентов с 3–й степенью тяжести АГ, при наличии поражения органов–мишеней, СД, признаков ССО монотерапия эффективна лишь в редких случаях. Еще в 1989 г. данные исследования Glasgow Blood Pressure Clinic подтвердили доминирующую роль достигнутого в результате лечения уровня АД в прогнозе АГ и отчетливо продемонстрировали высокие показатели сердечно–сосудистой смертности и заболеваемости при недостаточной степени его снижения. Позднее эти положения были подтверждены в исследовании НОТ. Сходные данные были получены при ретроспективном анализе большинства цитируемых исследований по АГ (рис. 1).
Комбинированная схема применения антигипертензивных средств как инструмент нормализации повышенного АД всегда присутствовала в фармакотерапевтическом арсенале АГ, однако взгляды на место комбинированной терапии в лечении АГ повторно пересматривались. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации в полной дозе, или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация 2–3 препаратов в обычных эффективных дозах. До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам можно назначать комбинированную терапию уже на первом этапе лечения.
Для более простого принятия решения о том, как же лечить больного с АГ, пришедшего на прием впервые или повторно, мы предлагаем врачам использовать алгоритм, представленный на рисунке 2.
Даже если пациент пришел впервые, у нас есть возможность измерить АД и предварительно оценить степень сердечно–сосудистого риска. Если риск низкий или умеренный, мы можем начать с рекомендаций относительно изменения образа жизни и желтой стороны алгоритма, если риск высокий или очень высокий, необходимо сразу назначить медикаментозное лечение, идя по красной стороне. Преимущество алгоритма еще и в том, что, помогая быстро принять решение, он оставляет доктору полную свободу выбора в лечении пациента с АГ.
Историческая справка
Еще в начале XX в. стало известно о влиянии нейрогуморальных факторов на развитие АГ. В 1930– х гг. было открыто вещество, которое в настоящее время называется ангиотензин II. В 1950–х гг. было доказано, что оно напрямую стимулирует синтез альдостерона, и через 10 лет была изучена роль ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в нейрогуморальной регуляции давления крови, и сформулирована концепция о функционировании ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС). Начался поиск веществ, способных подействовать на данном уровне. Первый препарат – антагонист к рецепторам ангиотензина II был синтезирован в 1969 г., им стал саралазин. Препарат обладал мощным, но крайне плохо прогнозируемым антигипертензивным эффектом, при одинаковой дозе он мог вызвать коллапс или, наоборот, – привести к резкому росту АД.
Несмотря на неудачу, работы в этом направлении продолжились, и в 1971 г. был синтезирован первый в мире ингибитор АПФ – тепротид. Интересна история его создания: в 1965 г. бразильский ученый Ferreira, исследуя яд гремучей змеи, обнаружил его способность стабилизировать брадикинин. Выделенный из яда змеи препарат очень недолго использовался в клинической практике. Причинами этого были высокая токсичность препарата, малая длительность эффекта и необходимость внутривенного введения.
Продолжение исследований механизма функционирования РААС привело к тому, что в 1975 г. был создан первый таблетированный ингибитор АПФ – каптоприл. Это было революционным открытием, начавшим новую эру в терапии АГ и сердечной недостаточности.
В 1980 г. сотрудниками Merck был синтезирован эналаприл. Продолжительность его клинического эффекта составляла около 12–24 ч. Несколько десятилетий препарат активно применяется в клинической практике и продолжает оставаться эффективным средством контроля АД.
Диуретики являются наиболее старым классом антигипертензивных препаратов, начало их использования относится к 1950–м гг. (табл. 1). Несмотря на активное внедрение новых классов антигипертензивных препаратов, прежде всего антагонистов кальция и ингибиторов АПФ, интерес к классу диуретиков отнюдь не убавился. Во–первых, в современных крупных клинических исследованиях в области гипертензиологии в качестве стандартного препарата сравнения с доказанной эффективностью обычно используется диуретик тиазидного ряда. Во–вторых, в современных международных рекомендациях по АГ диуретик является обязательным компонентом комбинированной антигипертензивной терапии, которая применяется уже на начальном этапе лечения больных с АГ. В– третьих, существенно пересмотрена тактика применения диуретиков для длительного лечения АГ с целью повышения отдаленной безопасности.
Первые фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов (резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид; α–метилдопа + гидрохлоротиазид; гидрохлоротиазид + калийсберегающие диуретики) появились в начале 1960–х гг. В 1970–е и 1980–е гг. ведущее место заняли комбинации диуретика, как правило, в высокой дозе, с β–адреноблокаторами или препаратами центрального действия. Однако вскоре, в связи с появлением новых классов препаратов, популярность комбинированной терапии существенно снизилась. Ей на смену пришла тактика дифференцированного выбора препаратов с применением их в максимальных дозах в режиме монотерапии.
Монотерапия высокими дозами антигипертензивных средств нередко приводила к активации контррегуляторных механизмов, повышающих АД, и/или развитию нежелательных явлений. В связи с этим неудивительно, что в последующее десятилетие не оправдались надежды на более высокую антигипертензивную активность ингибиторов АПФ, и маятник отношения к комбинированной терапии вернулся в исходную позицию, т.е. была признана ее необходимость большинству пациентов с АГ.
В конце 1990–х гг. появились фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных препаратов: не содержащие диуретик (антагонист кальция + ингибитор АПФ; дигидропиридиновый антагонист кальция + β–адреноблокатор) или содержащие его в низких дозах. Уже в 1997 г. в списке антигипертензивных препаратов в докладе Объединенного национального комитета США было представлено 29 фиксированных комбинаций. Целесообразность низкодозовой комбинированной рациональной антигипертензивной терапии, особенно у пациентов с высоким риском развития ССО, была подтверждена в последних рекомендациях ВОЗ / Международного общества по артериальной гипертонии (1999) и ДАГ–1 (2000).
Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий, таких как:
безопасность и эффективность компонентов;
вклад каждого из них в ожидаемый результат;
разные, но взаимодополняющие механизмы действия;
более высокая эффективность по сравнению с таковой монотерапии каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств;
воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД;
уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости.
В таблице 2 приведены нежелательные последствия применения основных классов препаратов и возможности их устранения при добавлении второго препарата.
Комбинированные препараты, состоящие из ингибитора АПФ и тиазидного диуретика, длительное время применяются в клинической практике и в настоящее время являются одной из наиболее часто используемых групп препаратов для лечения АГ, сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца (ИБС). В патогенезе этих состояний важную роль играет активация двух нейрогуморальных систем организма: РААС и симпато–адреналовой (САС). Процесс активации вызывается такими неблагоприятными факторами, как снижение сердечного выброса, ишемия органов, потеря натрия и воды, значимое изменение рH и др. В результате происходит образование ангиотензина II – биологически активного вещества, которое является мощным вазоконстриктором, стимулирует выброс альдостерона, а также повышает активность САС (стимулирует выброс норадреналина). Норадреналин, в свою очередь, может активировать РААС (стимулирует синтез ренина).
В конечном итоге повышение активности этих двух систем организма, вызывая мощную вазоконстрикцию, увеличение ЧСС, сердечного выброса, поддерживает функцию кровообращения на оптимальном уровне, сохраняет гомеостаз организма. В норме активации прессорных систем организма (РААС и САС) «противостоит» действие депрессорной системы (калликреин–кининовой: ключевое звено – брадикинин), вызывающее системную вазодилатацию. Однако при длительном действии различных патологических факторов, описанных выше, нормальная регуляция нарушается, и в результате преобладают эффекты прессорных систем. Ингибиторы АПФ тормозят эффекты прессорных систем и одновременно активируют депрессорные системы.
Основные эффекты иАПФ (эналаприла) обусловлены блокадой ангиотензинпревращающего фермента: устранение вазопрессорного, антидиуретического и антинатрийуретического действия ангиотензина II, усиление сосудорасширяющего, диуретического и натрийуретического действия брадикинина и других эндогенных вазодилататоров (простагландинов J2 и E2, натрийуретического пептида, эндотелиального фактора релаксации), а также опосредованной блокадой активности САС путем торможения синтеза норадреналина. Антигипертензивный эффект тиазидного диуретика – индапамида обусловлен, с одной стороны, натрийуретическим действием, которое устраняет перегрузку сосудистой стенки натрием и уменьшает ее гиперреактивность к различным вазопрессорным агентам (катехоламинам, ангиотензину II и др.), с другой – прямым вазодилатирующим действием благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышению синтеза простациклина в сосудистой стенке и простагландина Е2 (ПГЕ2) в почках и подавлению синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора.
Ф а р м а кокинетика комбинированного препарата Энзикс ®
Эналаприл: после приема внутрь около 60% всасывается из ЖКТ, биодоступность препарата сос тавляет 40%. Эналаприл быстро и полностью гидролизуется в печени с образованием активного метаболита – эналаприлата, который является более активным ингибитором АПФ, чем эналаприл. Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), небольшое количество проникает через плаценту и в грудное молоко. T1/2 эналаприлата – около 11 ч. Выводится эналаприл в основном почками – 60% (20% – в виде эналаприла и 40% – в виде эналаприлата), через кишечник – 33% (6% – в виде эналаприла и 27% – в виде эналаприлата).
Индапамид: после приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ; биодоступность – 93%. Индапамид проходит через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный), проникает в грудное молоко, метаболизируется в печени. T1/2 препарата – 14–18 ч. Почками выводится 60–80% в виде метаболитов (в неизмененном виде – около 5%), через кишечник – 20%. У больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) фармакокинетика не меняется и не кумулирует.
Рациональная комбинированная терапия позволяет достичь хорошего антигипертензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и безопасностью лечения. В связи с тем, что комбинированная терапия становится одним из основных направлений при лечении больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Их использование позволяет получить устойчивый антигипертензивный эффект с минимальным количеством побочных явлений. Конечно, комбинированная терапия необходима для достижения и поддержания целевого уровня АД, однако следует помнить, что данная терапия – это прием как минимум двух лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть различной.
Следовательно, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям:
- препараты должны обладать взаимодополняющим действием;
- должно достигаться улучшение результата при их совместном применении;
- должно быть усилены органопротективные свойства;
- препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.
Применение комбинации двух препаратов, имеющих сходные фармакодинамические свойства, может привести к различным последствиям с точки зрения количественных параметров взаимодействия: сенситизации (0+1=1,5); аддитивному действию (1+1=1,75); суммированию (1+1=2) и потенциированию эффекта (1+1=3). В связи с этим достаточно условно можно выделить рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов (табл. 3).
Комбинированная терапия не всегда означает усиление антигипертензивного эффекта и может привести к нарастанию нежелательных явлений (табл. 4).
К достоинствам низкодозовых комбинированных антигипертензивных препаратов можно отнести следующие:
- простота и удобство приема для пациента;
- облегчение титрования доз;
- простота прописывания препарата;
- повышение приверженности пациентов к лечению;
- уменьшение частоты нежелательных явлений за счет снижения доз компонентов;
- снижение риска использования нерациональных комбинаций; уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме; уменьшение цены.
Недостатками являются:
- фиксированные дозы компонентов;
- трудности в идентификации причины нежелательных явлений;
- отсутствие уверенности в необходимости всех применяемых компонентов.
Дополнительные требования к комбинированным препаратам – отсутствие непредсказуемых фармакокинетических взаимодействий и оптимальное соотношение остаточного и максимального эффектов. Рациональный подбор компонентов создает предпосылки для назначения один раз в сутки препаратов, которые при монотерапии приходится применять два или даже три раза в сутки (некоторые β–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция).
Тиазидный диуретик + ингибитор АПФ – высокоэффективная комбинация, обеспечивающая воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию РААС. Эффективность таких комбинаций продемонстрирована при низко–, нормо– и высокорениновой АГ, в том числе у пациентов, не отвечающих на блокаторы ренин–ангиотензиновой системы (например, у афро-американцев). Частота контроля АГ повышается до 80%. Ингибиторы АПФ устраняют гипокалиемию, гипо-магниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиться при монотерапии диуретиками. Подобные комбинации весьма перспективны у пациентов с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) и диабетической нефропатией. Потенциально полезным комбинированным препаратом такого состава является Энзикс® (Штада) (эналаприл 10 мг + инда-памид 2,5 мг). Показания для преимущественного назначения препарата Энзикс® отражены в таблице 5.
Немаловажное значение имеет предполагаемая приверженность пациентов к лечению АГ (табл. 6). Если она низкая, то также следует более активно рекомендовать применение фиксированных комбинаций.
Органопротективные эффекты комбинированного препарата Энзикс ® К а рдиопротективный эффект
Кардиопротективный эффект обеспечивается влиянием препарата Энзикс на ГЛЖ – предупреждением ее развития или возможным регрессом ГЛЖ. В многоцентровом исследовании LIVE (Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril) проводилось изучение влияния терапии индапамидом и эналаприлом на регрессию массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ).
Терапия индапамидом приводила к достоверному снижению ММЛЖ (p<0,001). Индапамид также в большей степени снижал выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), чем эналаприл (p<0,049).
В исследовании Bocker W. было установлено, что индапамид уменьшает ММЛЖ, подавляет активность альдостерона в плазме и активность АПФ в плазме и миокарде.
В ряде исследований была доказана способность длительной терапии эналаприлом и индапами дом улучшать прогноз жизни больных АГ (TOMSH, STOP–Hypertension 2, ABCD, ANBP2). В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании TOMHS в параллельных группах проводилось сравнение ацебутолола, амлодипина, хлорталидона, доксазо-зина, эналаприла и плацебо. АД снижалось во всех группах, но достоверно больше – в группах активной терапии, чем в группе плацебо. Летальность и основные сердечно–сосудистые события были недостоверно выше в группе плацебо, значимых различий между группами активной терапии не выявлено.
В рандомизированном открытом со слепой конечной точкой проспективном исследовании STOP– Hyper ten -sion 2 сравнивали применение β–блокаторов в комбинации с диуретиками (2213 б–х: метопролол, атенолол или пиндолол в комбинации с гидрохлоротиазидом и амило-ридом), кальциевые блокаторы (2196 б–х: фелодипин или исрадипин) и ингибиторы АПФ (2205 б–х: эналаприл или лизиноприл). Достоверных различий в частоте смертельных сердечно–сосудистых событий, инсульта, инфаркта и другой сосудистой летальности не получено.
Рандомизированное открытое со слепой оценкой конечной точки исследование ANBP2 (6083 больных, длительность – 4,1 года) по сравнению применения эна-лаприла и диуретиков выявило, что риск сердечно–сосудистых событий или смерти у больных, получавших ингибиторы АПФ, был на 11% меньше, чем у принимавших диуретики (р=0,05). Способность эналаприла уменьшать риск осложнений и летального исхода была особенно выражена у мужчин в отношении риска ИМ.
Во многих клинических исследованиях по лечению АГ была выявлена способность эналаприла, помимо снижения АД, обеспечивать кардиопротективный эффект (CATCH, PRESERVE). В 5–летнем исследовании, изучавшем влияние эналаприла на выраженность ГЛЖ и дисперсию интервала QT у больных АГ с ГЛЖ на фоне достижения и поддержания нормального уровня АД, было выявлено достоверное снижение ММЛЖ на 39% (p<0,001), улучшение сократительной способности миокарда ЛЖ в виде увеличения ФВ (p<0,05) и достоверное уменьшение дисперсии интервала QT, что, помимо снижения риска развития ХСН, может сопровождаться снижением риска развития желудочковых аритмий и улучшением прогноза.
В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом с параллельными группами сравнения исследовании АВСD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes), изучавшем влияние 5– летнего интенсивного и умеренного снижения АД с помощью нисолдипина и эналаприла у пациентов с СД 2 типа с АГ (n=470) в сравнении с нормотензивными пациентами с СД 2 типа (n=480), было показано достоверное снижение частоты ИМ в группе эналаприла (5 против 25 случаев, p=0,001) по сравнению с группой нисолдипина при одинаковом снижении АД, уровня глюкозы и липидов крови.
В рандомизированном двойном слепом исследовании HANE в параллельных группах проводилось сравнение гидрохлоротиазида (215 больных), атенолола (215 больных), нитрендипина (218 больных) и эналаприла (220 больных). Целевое АД достигнуто к 8–й неделе: в группе атенолола – у 63,7%, в группе эналаприла – у 50%, в группах гидрохлоротиазида и нитрендипина – у 44,5%. К 48– й неделе эффективность была 48,0%, 42,7%, 35,4% и 32,9% соответственно. Достоверно чаще больные прекращали применение нитрендипина (28 больных, р=0,001).
В рандомизированном исследовании SLIP в параллельных группах проводилось сравнение верапамила SR и эналаприла. Монотерапии было достаточно в 65,1% случаев. Оба препарата значимо снижали АД и уровни общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Эффективность применения эналаприла у пациентов с ХСН II–IV стадии подтверждается данными ряда плацебо–контролируемых исследований, проведенных двойным слепым методом (American Heart Association, 1984; Finland, 1986). Полученные результаты показали, что применение эналаприла обеспечивает долгосрочное улучшение гемодинамики, выражающееся в уменьшении размеров левого желудочка (по данным Эхо–КГ), значительном увеличении фракции выброса (по данным радионуклидной вентрикулографии), снижении давления наполнения и увеличении систолического индекса. Кроме этого, отмечались устойчивое облегчение симптомов (по субъективным оценкам больных) и существенное увеличение толерантности к физическим нагрузкам (оцениваемое по продолжительности упражнений на велоэргометре).
Данные, полученные в ходе исследовательской программы CONSENSUS, завершившейся в 1987 г., свидетельствовали о том, что эналаприл в дозе до 40 мг/сут. в сочетании с терапией сердечными гликозидами и мочегонными препаратами при приеме в течение 6 мес. снижал риск смерти у больных с ХСН IV стадии на 40%, а при приеме в течение 12 мес. – на 31% по сравнению с плацебо. После 1 года все больные были переведены на прием эналаприла.
В 1999 г. был проведен анализ судьбы всех больных, участвовавших в этом исследовании. Данные, собранные за 10 лет, свидетельствуют: риск смерти от ХСН в исследуемой группе был на 30% ниже, чем в среднем по популяции. Проведенное исследование показало, что эналаприл повышает продолжительность жизни больных с ХСН в среднем в 1,5 раза. Применение эналаприла ведет к росту качества жизни пациента.
Антиангинальный эффект эналаприла в дозировке 10 мг/сут. (как однократно, так и дробно в два приема) проверялся в ходе ряда двойных слепых рандомизиро-ванных плацебо–контролируемых исследований (Klinische Pharmakologie, Universität Frankfurt am Main, 1988; Institute of Cardiology, University of Cagliari, Italy, 1990) на больных с подтвержденной ИБС и нормальным АД. Эффективность отслеживалась по динамике изменений на ЭКГ, вызываемых физическими нагрузками. Уже после первой дозы отмечалось 22–процентное улучшение по показателю снижения интервала ST, после 15–дневного курса улучшение составило 35%. Кроме того, при применении эналаприла значительно повышался порог проявления стенокардии и увеличивалась длительность выполнения физических упражнений. Уровень АД при этом существенно не изменялся, то есть наблюдаемый эффект, предположительно, был связан именно с улучшением коронарного кровотока.
Нефропротективный эффект
Ингибиторы АПФ в настоящее время с успехом применяются в нефрологической практике. Нефро про -тективный эффект этой группы препаратов, связанный с устранением неиммунных механизмов прогрессиро-вания почечной патологии, остается максимальным в сравнении с другими лекарственными средствами. Применение иАПФ показано как при первично–почечных заболеваниях (гломерулонефритах различного происхождения), так и при вторичных нефропатиях (особенно – при диабетической). Нефропротективный эффект иАПФ проявляется на всех стадиях поражения почек. Имеются данные клинического исследования, включавшего 30 больных АГ I-II стадий (14 мужчин и 16 женщин, средний возраст – 55,7±2,1 года), с длительностью АГ 12,4±1,8 года без нарушения функции почек, выявившего корригирующее влияние 12–недельной терапии эналаприлом в дозе 10–20 мг/сут. на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной в пробе Реберга. У больных достоверно снизилось АД: со 157,4±2,3/ 93,6±1,7 до 132,6±6,5/85,5±2,0 мм рт. ст. (p<0,001) с достижением целевого АД у 60% больных. Через 1 мес. терапии в целом достоверно увеличилась СКФ: с 82±3,5 до 110,8±9,0 мл/мин (p<0,05), оставаясь на этом уровне после 3 мес. лечения (111,2±10,2 мл/мин). Исходно сниженная СКФ увеличилась с 72,9±3,6% до 105,5±10,8% (p<0,01); нормальная СКФ не изменилась (97,1±3,6% против 96,3±6,0%). Разнонаправленная динамика СКФ у больных с исходно нормальной и сниженной СКФ свидетельствует об улучшении функционального состояния почек и нефро-протективном эффекте эналаприла.
Ингибиторы АПФ с успехом применяются при лечении реноваскулярной АГ, однако противопоказаны при наличии двусторонних стенозов почечных артерий или стеноза артерии единственной почки из–за опасности снижения суммарной клубочковой фильтрации и развития азотемии.
Несомненный интерес представляют исследования эффективности эналаприла у больных АГ и диабетической нефропатией. Ravid M. и соавт. обнаружили, что эналаприл при длительном применении предотвращает развитие дисфункции почек у больных СД 2 типа с микроальбуминурией (МАУ).
Прицельный анализ спектра иАПФ, применявшихся больными СД с сохранной функцией почек и отсутствием прогрессирования диабетической нефропатии, выявил, что у пациентов, получавших эналаприл, не отмечалось прогрессирования почечной патологии при сроках наблюдения 15 лет и более.
Нефропротективный эффект антигипертензивных препаратов заключается в предупреждении развития ХПН. Маркерами нефропротективного эффекта являются микропротеинурия – наиболее ранний признак нарушения функции почек, клиренс креатинина и индекс альбуминурия/креатинин (ИАК>3,4). ИАК в 3 раза выше у больных с АГ и в 9 раз выше у больных с СД и, как и микропротеинурия, является фактором риска ССО. Нефропротективный эффект индапамида изучался в исследовании NESTOR. У 570 больных с АГ и СД 2 типа сравнивалось влияние индапамида и эналаприла на МАУ в течение 1 года лечения. Различий в гипотензивной эффективности между препаратами не было: степень снижения САД/ДАД составила 23,8/13 мм рт. ст. в группе индапамида и 21/12,1 мм рт. ст. – в группе энала-прила. ИАК у больных, включенных в исследование, составил 6,16, а скорость экскреции альбуминов – 58 мкм/мин, при этом нарушения клиренса креатинина не отмечалось. Через 1 год лечения наблюдалось снижение ИАК до 4,03 (на 35%) в группе индапамида и до 3,74 (на 39%) – в группе эналаприла, а скорость экскре-ции альбуминов снизилась на 37% и 45% соответственно. Таким образом, нефропротективный эффект инда-памида оказался сопоставимым с таковым эналаприла.
Влияние на эндотелиальную дисфункцию и микроциркуляцию
Данные о способности терапии эналаприлом улучшать эндотелиальную функцию (ЭФ) при АГ были получены в открытом сравнительном рандомизированном перекрестном исследовании длительностью 12 недель, в которое вошло 30 мужчин в возрасте 30–65 лет с мягкой и умеренной АГ. Эффективность эналаприла (10–20 мг/сут.) сравнивалась с антагонистом кальция недигидропиридинового ряда дилтиаземом (180–360 мг/сут.). Оценка ЭФ проводилась на основании эндотелий–зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии (манжеточная проба) и биохимических маркеров – стабильных метаболитов NO в сыворотке крови, экспрессии и активности фермента еNOS в культуре клеток.
В исследовании была установлена практически одинаковая антигипертензивная эффективность дил-тиазема и эналаприла. Выявлено также улучшение ЭФ на фоне лечения обоими препаратами. Прирост ЭЗВД на фоне лечения дилтиаземом составил 4,5±1,2%, а на фоне лечения эналаприлом – 6,5±1,0%. В обоих случаях прирост ЭЗВД по сравнению с исходным был достоверным (р<0,005). Улучшение ЭФ на фоне лечения обоими препаратами подтверждалось динамикой биохимических маркеров ЭФ, однако механизм влияния этих препаратов на ЭФ различался: дилтиазем улучшал ЭФ за счет увеличения активности еNOS, тогда как эналаприл – за счет увеличения экспрессии еNOS. Показатель ЭЗВД после лечения эналаприлом был сопоставим с уровнем, который отмечался у обследованных без факторов риска. Таким образом, на фоне лечения эналаприлом происходило выраженное улучшение ЭФ. Возможно, свойство эналаприла улучшать ЭФ (что, по сути, означает дополнительный антиатерогенный эффект) обеспечивало более эффективное уменьшение осложнений в группе пациентов, получавших указанный препарат в исследовании АВСD. При изучении влияния препаратов на метаболические показатели (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности и глюкозу крови) не было выявлено достоверной динамики, что свидетельствует об их метаболической нейтральности.
Имеются данные другого клинического исследования, выявившего корригирующее влияние 12– недельной терапии эналаприлом в дозе 10–20 мг/сут. на микроциркуляцию (МКЦ) у больных АГ. В исследование были включены 30 больных АГ I–II степени: 14 мужчин и 16 женщин 24–73 лет (средний возраст – 55,7±2,1 года) с длительностью ГБ 12,4±1,8 года. Состояние МКЦ изучалось методом лазерной допплеровской флоуметрии. У больных достоверно снизилось АД: со 157,4±2,3/93,6±1,7 до 132,6±6,5/85,5±2,0 мм рт. ст. (p<0,001) с достижением целевого АД у 60% больных. Выявлено корригирующее действие эналаприла на все диагностированные патологические типы МКЦ за счет уменьшения спазма и разгрузки венулярного звена микроциркуляторного русла, что сопровождает ся улучшением тканевой перфузии.
Таким образом, терапия эналаприлом оказывает не только адекватный антигипертензивный эффект с нормализацией АД у 60% больных АГ I–II степени, но и корригирующее влияние на состояние системы МКЦ за счет уменьшения спазма и разгрузки венулярного звена микроциркуляторного русла. Полученные данные свидетельствуют об ангиопротективном эффекте терапии, основанном на улучшении перфузии тканей.
М е таболические эффекты
Энзикс® не оказывает неблагоприятного влияния на углеводный обмен, липидный состав крови и концентрацию мочевой кислоты, т.е. не активирует факторы риска ИБС, поэтому показан для длительной терапии АГ пациентам, имеющим факторы риска.
Влияние на качество жизни
Открытое неконтролируемое исследование влияния эналаприла на качество жизни больных АГ включало 244 больных АГ I–II степени в возрасте от 25 до 76 лет (средний возраст – 55,0±2,27 года). В течение 1 недели до начала исследования больные не принимали антигипертензивных лекарственных средств. Затем им назначали эналаприл в дозе 5–10 мг 1 раз/сут. в течение 60 дней. Качество жизни оценивали по основным из показателей, приведенных в опроснике General Well– Веing Question naire: физическое благополучие, работоспособность, психологическое самочувствие, сексуальные способности. Нормализация АД произошла у 62,9% больных, получавших эналаприл в дозе 10 мг/сут., и у 55,3% больных, получавших 5 мг/сут. Таким образом, хорошего и очень хорошего терапевтического эффекта удалось добиться у 81,17–90,56% больных (в зависимости от дозы препарата). Кроме того, терапия эналаприлом привела к улучшению качества жизни у 51,5–59,7% больных (в зависимости от дозы препарата).
Побочные эффекты комбинированного препарата Энзикс
Энзикс® пр отивопоказан при беременности (относится к препаратам категории C в первом триместре и к категории D – во втором и третьем) в связи с тератогенным действием на плод, а также в период грудного вскармливания (проникает в грудное молоко). За новорожденными и грудными детьми, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии и неврологических расстройств, возможных вследствие уменьшения почечного и мозгового кровотока. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих лекарственных средств. В целом, по результатам клинических исследований отмечается хорошая переносимость препарата.
Однако вследствие клинических эффектов препарата Энзикс®, связанных с его воздействием на метаболизм АПФ и приводящих к снижению АД, существует ряд патологических состояний, при которых его следует применять с осторожностью из–за риска развития опасных побочных эффектов. Так, необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам со сниженным объемом циркулирующей крови (при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее и рвоте). Это обусловлено высоким риском внезапного и выраженного снижения АД после применения даже начальной дозы препарата Энзикс®, что, в свою очередь, может привести к потере сознания и ишемии внутренних органов.
Во время приема препарата также следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений и при жаркой погоде из–за риска развития дегидратации и сопутствующего снижения ОЦК.
При приеме препарата Энзикс® у больных с указанием на развитие ангионевротического отека в анамнезе (наследственный, идиопатический или на фоне терапии ингибиторами АПФ) имеется повышенный риск его развития.
Использование препарата Энзикс® в небольшом проценте случаев может вызывать кашель за счет эналаприла, входящего в состав. Обычно кашель носит непродуктивный, настойчивый характер и прекращается после окончания лечения.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы.
За ключение
Энзикс® ( Штада) – современный антигипертензивный препарат, который обеспечивает не только эффективный контроль АД, но и за счет доказанного протективного эффекта в отношении всех органов–мишеней улучшает прогноз жизни больных АГ.
В современных условиях ограниченности финансирования здравоохранения при выборе антигипертензивной терапии учитываются не только клинические аспекты, но и экономические. Изучение затратной эффективности применения гипотензивных препаратов позволяет выявлять их экономические преимущества. Так, при ретроспективном фармакоэкономическом анализе нескольких крупных клинических исследований Энзикс® показал лучшие коэффициенты затратной эффективности в оценке как степени снижения АД, так и регресса ГЛЖ и МАУ в сравнении с наиболее часто назначаемыми гипотензивными препаратами из разных классов.
Таким образом, Энзикс® является представителем современных комбинированных антигипертензивных препаратов, имеет благоприятный профиль эффективности и безопасности, доказанный в крупных клинических исследованиях.
Литература
1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Е.В. Константинова с соавт. Эффективность и безопасность ингибитора АПФ эналаприла в лечении больных с умеренной сердечной недостаточностью. // Кардиология.–1999. – № 1. – С. 38–42.
2. Арутюнов Г.П., Вершинин A.A., Степанова Л.В. и др. Влияние длительной терапии ингибитором АПФ эналаприлом (ренитеком) на течение постгоспитального периода острого инфаркта миокарда.// Клиническая фармакология и фармакотерапия. – 1998. – № 2. – С. 36–40.
3. Ахмедова Д.А., Казанбиев Н.К., Атаева 3.Н. и др. Влияние комбинированной терапии на ремоделирование левого желудочка гипертонического сердца. // Тезисы докладов 5–го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 1998. – С. 15.
4. Задионченко B.C., Хруленко С.Б. Антигипертензивная терапия у больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска. // Клин. фармакол. тер. – 2001. – № 10 (3). – С. 28–32.
5. Зонис Б.Я. Антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом. // Русский медицинский журнал. – 1997. – Т. 6., № 9. – С. 548–553.
6. Кобалава Ж.Д., Морылева О.Н., Котовская Ю.В. и др. Артериальная гипертония после менопаузы: лечение ингибитором АПФ моэксиприлом. // Клиническая фармакология и фармакотерапия. –1997. – № 4. – С. 63–74.
8. Морозова Т., Сюмакова С. Возможности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприл в лечении артериальной гипертонии у женщин в постменопаузе // Врач. – 2007. – № 11. – С.32–34.
9. Небиеридзе Д.В., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В. Изучение органопротективных свойств ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла при лечении артериальной гипертонии. // КВТиП. – 2003. – № 5. – С. 33–42.
10. Ольбинская Л.И., Пинская Э.В., Большакова Т.Д. и др. Активность некоторых систем нейрогуморальной регуляции, состояние электролитного баланса и клиническая эффективность ренитека у больных гипертонической болезнью. // Терапевтический архив. – 1996. – Т. 68. – № 4. – С. 54–57.
11. Ольбинская Л.И., Андрушишина Т.Б., Захарова В.Л. Антигипертензивная эффективность по данным суточного мониторирования АД, безопасность и влияние на морфофункциональные пока затели сердца ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эднита у больных гипертонической болезнью. // Кардиология. – 1997. – Т. 37., № 9. – С. 26–29.
12. Павлова Я.Я., Сабиров И.С. Возможности использования иАПФ эналаприла у больных гипоксической легочной гипертонией. // Вестник КРСУ. – 2003. – № 7.
13. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова Н.Е., Шатунова И.М. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов. // Consilium Medicum. – 2000. – Т. 2., № 3. – С. 99–127.
14. Терещенко С.Н., Дроздов В.Н., Левчук Н.Н. и др. Изменение плазменного звена гемостаза при лечении периндоприлом у больных с застойной сердечной недостаточностью. // Клиническая фармакология и фармакотерапия. – 1997. – № 4. – С. 83–87.
15. Терещенко С.Н., Дроздов В.Н., Демидова И.В. и др. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента периндоприл при лечении застойной сердечной недостаточности. // Терапевтический архив.– 1997. – Т. 69., № 7. – С. 53–56.
16. Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Демидова И.В. и др. Изменение суточного профиля артериального давления у больных с застойной сердечной недостаточностью при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом. // Терапевтический архив. – 1997. – Т. 69., №12. – С. 40–43.
17. Тихонов В.П., Туренко Е.В. Эффективность лечения капотеном больных артериальной гипертонией в зависимости от состояния почек. // Тезисы докладов 3–го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 1996. – С. 220.
18. Тхостова Э.Б., Пронин А.Ю., Белоусов Ю.Б. Применение эналаприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией по данным суточного мониторирования АД. // Кардиология. –1997. – Т. 37., № 10. – С. 30–33.
19. Фатенков В.Н., Фатенков О.В., Щукин Ю.В. и др. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности у больных ИБС. // Тезисы докладов 5–го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 1998. – С. 223.
20. Федорова Т.А., Сотникова Т.И., Рыбакова М.К. и др. Клинико–гемодинамические и гемореологические эффекты каптоприла при сердечной недостаточности. // Кардиология. – 1998. – Т. 38., № 5. – С. 49–53.
21. Филатова Н.П. Применение периндоприла (престариума) при артериальной гипертонии. // Терапевтический архив. – 1995. – Т. 67., № 9. – С. 81–83.
22. Филатова Е.В., Вихерт О.А., Рогоза Н.М. и др. Сравнение влияния капотена (каптоприла) и рамиприла на суточный профиль артериального давления и периферическую гемодинамику больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом. // Терапевтический архив. – 1996. – Т. 68., № 5. – С. 67–70.
23. Фукс А.Р. Влияние ломира и энапа на диастолическую функцию левого желудочка у больных артериальной гипертензией. // Клиническая фармакология и фармакотерапия. –1997. – № 1. – С.27–28.
24. Хлынова О. В., Гуев А.В., Щекотов В. В. Динамика показателей венозного и центрального кровообращения у больных артериальной гипертонией при лечении эналаприлом. // Клиническая фармакология и фармакотерапия. – 1998. – № 1. – С. 59–61.
25. Шестакова М.В., Шереметьева С.В., Дедов И.И. Тактика применения ренитека (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента) для лечения и профилактики диабетической нефропатии. // Клиническая медицина. – 1995. – Т. 73., № 3. – С. 96–99.
26. Шехян Г.Г., Ялымов А.А. Тактика лечения осложненной артериальной гипертензии. // РМЖ.–2011.– Т. 19., № 7 (401). – С. 448–449.
27. Шустов С.Б., Баранов В.Л., Кадин Д.В. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего ферме нта периндоприла на состояние миокарда левого желудочка у больных акромегалией после ради кального лечения. // Кардиология. – 1998. – Т. 38., № 6. – С. 51–54.
28. Щербань Н.Н., Пахомова С.П., Каленский В.X. и др. Сравнение эффективности сублингвального применения капотена и празозина в лечении гипертонических кризов. // Клиническая медицина. –1995. – Т. 73., № 2. – С. 60.
29. Grimm R.H. Jr, Grandits G.A., Cutler J.A. et al. Relationships of quality–of–life measures to long–term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study Arch Intern Med. 1997;157:638–48.
30. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. // Lancet 1999;354:1751–6.
31. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non–insulin–dependent diabetes and hypertension. // N Engl J Med 1998;338:645–52.
32. Wing L.M.H., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin–converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in elderly. // N Engl J Med 2003;348:583–92.
33. Philipp T., Anlauf M., Distler A. et al. Randomised, double blind, multicentre comparison of hydrochlorothiazide, atenolol, nitrendipine and enalapril in antihypertensive treatment: results of the HANE study. // BMJ 1997;315:154–9.
34. Libretti A., Catalano M. Lipid profile during antihypertensive treatment. The SLIP study Drugs. 1993;46 Suppl 2:16–23.
35. Cuspidi C., Muiesan M.L., Valagussa L. et all. Comparative effects of candesartan and enalapril on LVH in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. // J Hypertens 2002;20:2293–300.
36. Devereux R., Dahlof B., Levi D. Comporasion of enalapril versus nifedipine to decrease LVH in ystemic hypertension (the PRESERVE trial). // Am J Cardiol 1996;78:61–5.
37. J.R. Gonzales–Juanately, J.M. Caria–Acuna, A. Pose et al. Reduction of QT and QTc dispersion during long–term treatment of systemic hypertension with enalapril. // Am J Card 1998;81:170–174.
38. Ravid M., Brosh D., Levi Z. et al. Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normotensive normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus – // Ann. Intern. Med. 1998;128 (12):982–8.
39. Schror К. Role of prostaglandins in the cardiovascular effects of bradykinine and the angiotensin–converting enzyme inhibitors. // J. Cardiovasc Pharmacol. 1992, 20 (Suppl. 9), 68, 73.
40. Simpson P.С., Kariya К., Kams L.R. et. al. Adrenergic hormones and control of cardiac myocyte growth. // Mollecular and Cellular Biochem. 1991;104:35–43.
41. Van Belle E., Vallet B. Jt., Anffray J.–L., Bauters C. et al. NO syntehesis is involved in structural and functional effects of ACE inhibitors in injured arteries. // Am J. Physiology. 1997, 270, 1, 2, 298–305.