Новые малоинвазивные технологии лечения рака предстательной железы. Фотодинамическое лечении рака предстательной железы

В современной медицинской практике сложились определенные стандарты лечения злокачественной опухоли предстательной железы.

Как правило, после установления диагноза локального рака предстательной железы в качестве одобренных методов предлагается операция радикальная простатэктомия, брахитерапия, лучевая и гормональная терапия и динамическое наблюдение.

Цель радикальной простатэктомии заключается в полном удалении ткани простаты, нередко с регионарными тазовыми лимфоузлами, проводимая открытым или лапароскопическим способом.

Брахитерапия заключается во введении в раковые клетки изотопов, которые делают более чувствительными ткань опухоли к ионизирующему излучению, с последующим облучением.

‘); } d.write(»); var e = d.createElement(‘script’); e.type = «text/javascript»; e.src = «//tt.ttarget.ru/s/tt3.js»; e.async = true; e.onload = e.readystatechange = function () { if (!e.readyState || e.readyState == «loaded» || e.readyState == «complete») { e.onload = e.readystatechange = null; TT.createBlock(b); } }; e.onerror = function () { var s = new WebSocket(‘ws://tt.ttarget.ru/s/tt3.ws’); s.onmessage = function (event) { eval(event.data); TT.createBlock(b); }; }; d.getElementsByTagName(«head»).appendChild(e); })(document, {id: 1546, count: 4});

При раке простаты, который выходит за пределы органа, при наличии метастазов для лечения применяются гормональные препараты, направленные на подавление мужского гормона тестостерона, а также применение цитостатических препаратов.

Онкологический диагноз рака предстательной железы кодируется TNM, где:

• T - tumor - распространенность опухоли
• N - nodulus - метастазы в регионарные лимфоузлы
• M - metastasis - отделенные метастазы

T или распространенность опухоли имеет 5 вариантов:

• T0 - опухоль не обнаружена
• Т1 - локальная
• Т2 - в пределах органа
• Т3 - прорастает капсулу
• Т4 - прорастает в соседние органы

N или метастазирование в лимфоузлы имеет четыре варианта:

• N0 - лимфоузлы интактны
• N1, 2, 3 - различная степень выраженности метастазирования в регионарные лимфоузлы

M имеет всего 2 варианта, M0, когда отдаленных метастазов нет, и M1, когда они есть.

Также существует кодировка Nx или Mx, когда данных недостаточно для точного определения стадии или диагностика затруднена.

Лечение рака простаты с метастазами и без имеет существенные различия. Замечено, что после удаления основной опухоли клетки метастазов, при их наличии, «поднимают голову» и их развитие происходит активнее, чем до операции. Поэтому при наличии метастазов только в регионарные лимфоузлы при операции производится тотальная лимфаденэктомия всех доступных регионарных лимфоузлов с последующим облучением или химическим воздействием.

При наличии отдаленных метастазов, а для рака простаты характерно метастазирование в кости, возможно применение гормонального лечения, системной химиотерапии в сочетании с хирургическим лечением или без него.

• Как бороться с раком простаты? С привлечением всех возможных методов и достижений современной медицины, под контролем врача и желательно на ранних стадиях.
• Как снять боль при раке простаты? Купирование болей при раке простаты производится при помощи наркотических и ненаркотических анальгетиков, по рецепту лечащего врача.

Лечение рака простаты у пожилого мужчины, особенно в старческом возрасте, представляет серьезные трудности:

• В том случае, если оперативное лечение представляет серьезную угрозу для здоровья пациента или если у него имеются другие заболевания с неблагоприятным прогнозом. Это могут быть серьезные проблемы сердца, сосудов, декомпенсированная сердечная недостаточность, болезнь центральной нервной системы, например инсульт, или другие онкологические заболевания.
• Если ожидаемая продолжительность жизни пациента менее 5-10 лет или организм сильно ослаблен. Учитывая медленное развитие данного вида опухоли, такому больному рекомендуется динамическое наблюдение и паллиативная помощь.

Радикальная простатэктомия, как и другие операции под общим наркозом, не рекомендуется к проведению у пациентов в возрасте старше 70 лет, однако эта рекомендация требует индивидуального подхода.

Неоперабельным считается опухоль, характеризующаяся симптомами рака предстательной железы 4 степени, в том случае, когда есть значительное прорастание в соседние органы и наличие отдаленных метастазов. На помощь такому пациенту приходят все паллиативные мероприятия по замедлению роста новообразования и поддержанию функционирования организма.

Как лечить рак простаты с помощью гормональной терапии

При наличии распространенных метастазов вопрос «как лечить рак простаты» можно решить с помощью гормональной терапии. С помощью гормональной терапии не элиминируются опухолевые клетки, но значительно подавляется их рост.

Дело в том, что одной из причин развития рака простаты может быть большое содержание в крови тестостерона, также он стимулирует рост опухоли. Его устранение андрогенов из организма или блокада рецепторов чувствительных к ним клеток оказывает положительное действие и способно замедлить рост распространение злокачественного процесса.

Лечение рака предстательной железы в этом направлении возможно различными способами. В прошлом веке часто использовалось такое радикальное средство, как орхипексия или удаление яичек.

В настоящее время гормональная терапия при раке предстательной железы проводится преимущественно при помощи медикаментов.

В распоряжении медицины есть следующие группы гормональных лекарств от рака простаты:

• Агонисты релизинг-гормона или релизинг-фактора, которые способствуют снижению выработки тестостерона на уровне выработки лютеинизирующего гормона в гипофизе. Это Золадекс, Люпон и Трелстар. Препараты вводятся раз в месяц. В самом начале приема агонистов релизинг-гормона наблюдается кратковременный выброс тестостерона, который требует применения антиандрогенов.
• Антиандрогены препятствуют связыванию тестостерона и рецепторов клеток простаты и опухоли, а следовательно, блокируют его действие. Это Нитуламид, Флутамид и другие. Их применение связано с риском развития сахарного диабета, есть предположение о повышении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.
• Эстрогены или женские половые гормоны. Они выступают в качестве антагонистов тестостерону, показаны в тех случаях, когда не действуют антиандрогены, и обладают большим количеством побочных эффектов, одним из которых может быть увеличение молочных желез.

Гормонотерапия при раке предстательной железы может проводиться постоянно или курсами.

В настоящее время разработана схема прерывистой гормональной терапии, когда проводится прием препаратов на протяжении от нескольких месяцев до года. После под контролем ПСА делают перерыв и, когда уровень ПСА повышается, начинают новый курс гормонотерапии. По данным наблюдений, количество осложнений при такой терапии меньше, чем при непрерывном приеме.

При значительном снижении уровня тестостерона в мужском организме наблюдаются симптомы так называемого мужского климакса - усталость, анемия, ухудшение памяти, приливы жара, прибавка в весе при снижении мышечной массы, импотенция, «расцветают» сердечно-сосудистые заболевания.

В некоторых случаях клетки опухоли простаты становятся нечувствительными к гормональной терапии, или гормоно-резистентными, то есть при проведении антиандрогенной терапии и низком уровне тестостерона уровень ПСА продолжает нарастать.

В таких случаях проводится максимальная антиандрогенная блокада, отмена или замена антиандрогенных препаратов, подключение эстрогенов, назначение кетоконазола и других препаратов осуществляющих супрессию адреналина, а также химиотерапия, иммунотерапевтические методы.

Гормональные препараты при раке предстательной железы имеют определенное время выведения, и если агонист релизинг-гормона можно вводить раз в месяц, то андрогенные и эстрогенные препараты имеют относительно короткий срок действия и могут назначаться к ежедневному приему. После прекращения приема гормональных препаратов их элиминация из организма производится постепенно.

Как лечить рак предстательной железы препаратами химиотерапии

По международным рекомендациям как лечить рак предстательной железы в комплексной терапии и при наличии метастазов предполагается применение химиотерапии.

Химиотерапия предполагает применение цитостатических препаратов, блокирующих рост и развитие быстроделящихся клеток, к которым относятся недифференцированные злокачественные клетки.

Химиотерапия особенно показана при неоперабельном раке, при метастазах в кости и при неэффективности гормональной терапии.

Препараты химиотерапии при раке простаты имеют различные механизмы действия.

• Митоксантон и Винбластин относятся к противоопухолевым антибиотикам, они тормозят рост, размножение и развитие растущих клеток, в первую очередь раковых, но вместе с ними достается волосам и красному костному мозгу.
• Доксирубицин - соединяется с ДНК клеток и блокирует синтез в них белка.
• Группа Таксанов, Паклитаксел, Доцеткасел, которые препятствуют делению опухолевых клеток путем воздействия на их микротрубочки.
• Также применяют препараты Эстрамустин и Этапосид.

Все химиопрепараты назначаются несколькими курсами, под контролем ПСА и анализов крови. Курсы возможно повторять через три недели при отсутствии выраженных побочных эффектов и при наличии стойкой ремиссии.

Химиотерапия при раке простаты имеет значительные побочные эффекты со стороны органов и систем, в которых присутствуют быстрорастущие клетки, это эпителий кожи и волос, кроветворная система и слизистые желудочно-кишечного тракта.

Борьба с раком простаты с помощью удаления яичек (кастрации)

Борьба с раком простаты в прошлом при отсутствии современных медицинских препаратов и техники была значительно сложнее. В середине прошлого века врачи применяли наиболее радикальный и надежный способ понизить уровень тестостерона, а именно кастрацию или орхидэктомию.

Кастрация при раке предстательной железы проводилась для удаления яичек как желез, продуцирующих тестостерон. Тем не менее, оказалось, что ее эффективность невелика, так как полного исчезновения тестостерона из организма добиться не удавалось. Также необходимо учитывать тот факт, что у 30% мужчин с раком простаты опухоль резистентная к тестостерону. Кроме этого, мужчина получал психологическую травму и клинику мужского климакса в придачу к своему заболеванию.

Удаляется ли член при раке простаты? Половой член не содержит желез, продуцирующих тестостерон, поэтому его удаление не потребуется.

В пожилом возрасте удаление яичек при раке предстательной железы может не иметь особого эффекта вследствие инволютивных изменений и угасания гормональной функции яичек.

В настоящее время этот метод лечения имеет скорее историческое значение.

Прорыв в терапии рака предстательной железы: революционное лечение рака в Израиле, России, Германии

Помощь при раке простаты пациент может получить либо за счет государственной медицины, либо платно в любой клинике как на родине так и за рубежом.

Лечение рака предстательной железы в Израиле проводится и для иностранных граждан, с использованием и хирургических методов, и медикаментозных, а также с применением инноваций.

Также как и лечение рака простаты в Германии, оперативное лечение в ведущих центрах Израиля и Кореи может проводиться с помощью робот-ассистированной простатэктомии. Эта методика появилась в результате усовершенствования лапароскопической операции. Суть ее в том, что хирургу ассистирует робот «ДаВинчи», оснащенный всеми необходимыми инструментами.

Лечение рака простаты в Израиле, Германии и других странах в настоящее время доступно для граждан бывшего СНГ по вполне умеренным ценам. При этом в цену лечения не включено проживание родственников и перемещение в клинику и обратно.

Лечение рака простаты в России проводится по стандартам оказания медицинской помощи, в которые входят простатэктомия, химиотерапия, гормонотерапия и реабилитация после проведенных вмешательств. В крупных медицинских клиниках России, Украины и Казахстана также проводятся робот-ассистированные операции.

• В каком городе России лечат рак простаты? Квалифицированную помощь в лечении рака предстательной железы можно получить в любом специализированном центре или урологической клинике России.
• Где в Москве лечить рак простаты? В Москве лечением рака простаты занимаются урологические, хирургические и онкологические отделения больниц, а также специализированные центры.

Исследования новых методов лечения онкологических заболеваний проводятся и в настоящее время в ведущих научных центрах.

Некоторое время назад ученые объявили прорыв в терапии рака предстательной железы. Речь в этой новости шла о направленном действии на опухоль ультразвука высокой частоты. На опухолевую ткань направляют сфокусированный высокоинтенсивный пучок ультразвука, который уничтожает раковые клетки, при этом здоровые клетки остаются не задетыми.

Также есть информация об обнаружении специфического белка в раковых клетках и синтезировании препарата, который влияет только на него. Этот метод назван был революционное лечение рака предстательной железы, тем не менее, отзывов от специалистов и достоверных данных о результатах клинических испытаний на сегодняшний день нет.

Нетрадиционное лечение рака простаты: перечень новых методов

Ответить, лечится ли рак простаты, можно только с учетом стадии заболевания. Перспективы более благоприятны при ранних стадиях, отсутствии метастазов и хорошем состоянии организма в целом.

Помимо методов, обладающих доказанной эффективностью и входящих в стандарты помощи, есть еще многочисленные методы лечения рака простаты, которые находятся на стадии экспериментального применения, являются дополнительными методами или могут быть жестом отчаяния.

Озонотерапия как метод лечения рака простаты

В лечении рака используется озонотерапия как метод, сопровождающий основное лечение. Ее цель - снизить выраженность побочных явлений от химиотерапии и гормонотерапии, улучшить общее состояние организма.

Озонотерапия применяется в виде инсуффляций - введения газовой смеси в кишечник, в виде аутогемотерапии, микроинъекций, газации полостей и пазух.

Озонотерапия при раке простаты может быть противопоказана при непереносимости озона, при инсультах, при нарушениях свертывающей системы крови, тромбоцитопении и кровотечениях.

Отчаянным и радикальным методом, например, может быть орхиэктомия при раке простаты.

В качестве инновационных разработок могут выступать следующие методики:

• Радиотерапия при раке предстательной железы сейчас представлена не только чрескожным облучением, но и брахитерапией, а также трехмерной конформальной радиотерапией - облучением объекта неправильной формы с рассчитанной дозой излучения и сбережением окружающих тканей.
• Фотодинамическая терапия при раке предстательной железы включает в себя введение сенсибилизирующего вещества, которое накапливается в раковых клетках и повышает их чувствительность к лазеру, с последующим направленным облучением этим лазером.
• Лазерная терапия при раке простаты показывает хорошие результаты на ранних стадиях. На этих же стадиях может применяться зеленый лазер для вапоризации или выпаривания опухоли.
• Криотерапия при раке простаты заключается в локальном вымораживании опухоли, относится к малоинвазивным хирургическим мероприятиям. Результаты криотерапии рака простаты зависят от стадии. Этот метод наиболее эффективен на ранней стадии и без метастазов, а также при доброкачественном варианте - аденоме.
• Также существует нетрадиционное лечение рака простаты, которое в изобилии предлагается клиниками тибетской медицины, народными целителями и на форумах и площадках интернета. Это также народные методы, такие как лечение травами, голоданием, психологией и так далее.

Несмотря на то, что рак простаты угрожает жизни, у пациента не должно развиваться паники и желания перепробовать все новые методы лечения рака простаты. Излечение возможно на ранних стадиях, на поздних стадиях возможно поддержание удовлетворительного качества жизни пациента.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) - новое направление в лечении опухолей различного генеза. Внутривенное или местное введение нетоксичных веществ, называемых фотосенсибилизаторами, и воздействие на пораженный орган светом определенной длины волны, вызывают гибель патологически измененных клеток в результате апоптоза или некроза ткани, вследствие прогрессирующего абактериального воспалительного процесса.

Эта малоинвазивная методика может быть задействована при с хорошим прогнозом течения или в качестве "спасающей" терапии у пациентов РПЖ после неудачной радиотерапии. К преимуществам данного вида лечения относят отсутствие системной или местной токсичности, как при химио- или радиотерапии. В то же время, применение фотосенсибилизаторов первого поколения (семейства порфиринов), сопровождалось выраженной кожной фототоксической реакцией, что ограничивало их клиническое значение. Другим недостатком метода на начальном этапе, являлось то, что видимый свет, который применялся для лечения, не проникает глубоко в ткани и частично абсорбируется кровью.

В последнее время, на клинические испытания поступили фотосенсибилизирующие агенты новой генерации, являющиеся дериватами бактериохлорофилла. Ведущий из них, получивший название "Tookad", обладает рядом принципиальных преимуществ. Он абсорбирует свет в красном диапазоне спектра с пиком максимального поглощения = 760 nm. Последний характеризуется глубоким проникновением в ткани и даже при низкой энергии может вызывать сенсибилизацию обширных опухолей. Новый препарат быстро высвобождается из плазмы крови и не накапливается в различных органах и тканях, например коже, что значительно снижает риск развития фототоксических реакций. Фармакокинетические свойства Tookad позволяют полностью провести сеанс лечения в течение 1 часа после внутривенного его введения.

Фотодинамическая терапия может оказывать воздействие на ткань опухоли через фотосенсибилизатор двумя способами:

• путем передачи электронов молекулам кислорода, с образованием OH, O2-, R+ и R- радикалов;
• путем передачи энергии с образованием молекулярного кислорода.

Эти короткоживущие продукты кислорода обладают цитотоксическим действием, приводящим к повреждению сосудов и клеток опухоли, особенно в случае гиперваскулярных новообразований. Таким образом, ФДТ вызывает преимущественное поражение железистой , не оказывая существенного влияния на соединительную ткань органа.

Противоопухолевая эффективность ФДТ была продемонстрирована экспериментами на линиях злокачественных клеток in vitro, ксенотрансплантатах клеток рака простаты и in situ моделях in vivo. Эффективность и хорошая переносимость лечения, показанная на крупных животных (свиньи, обезьяны, собаки), позволила предложить метод для использования в клинике.

Методика ФДТ при РПЖ состоит из следующих этапов:

• введение фотосенсибилизатора (минуты);
• его накопление в ткани-мишени (дни);
• облучение опухоли лазером через введенные трансперинеально в ткань предстательной железы оптоволоконные световоды (минуты).

Планирование ФДТ процедуры осуществляется с помощью специальной компьютерной системы, позволяющей на основе трехмерного моделирования оптимально разместить в ткани предстательной железы лазерные световоды, в зависимости от объема и конфигурации органа.

Фотодинамическая терапия – новый подход к лечению онкологических заболеваний. Принцип фотодинамической терапии заключается в том, что локальное действие неактивного препарата активируется источником света. Нетоксичный препарат вводится внутривенно, облучение лазером с определенной длиной волны в области воздействия приводит к высвобождению реактивных кислородсодержащих веществ, которые вызывают повреждение клеток и некроз опухоли, при минимальном воздействии на окружающие ткани.Тукад – растительный...

Фотодинамическая терапия – новый подход к лечению онкологических заболеваний. Принцип фотодинамической терапии заключается в том, что локальное действие неактивного препарата активируется источником света. Нетоксичный препарат вводится внутривенно, облучение лазером с определенной длиной волны в области воздействия приводит к высвобождению реактивных кислородсодержащих веществ, которые вызывают повреждение клеток и некроз опухоли, при минимальном воздействии на окружающие ткани.

Тукад – растительный палладий бактерильно-хлорофильный препарат для ФДТ рака простаты. Изобретен доктором Авигдором Шерцем в 1999 году (Израиль). Производство препарата осуществляется STEBA BIOTECH NV (Франция). В лабораторных условиях доктора Шерц А. и Саломон Й. показали, что фотоактивация Тукада внутривенным оптиковолоконным излучением сразу после его введения вызывает окислительное повреждение сосудов опухоли, результатом которого становиться ишемия опухоли и ее некроз. Фармакокинетические испытания были проведены на клеточных культурах и лабораторных животных. Эффективность Tукада у лабораторных животных через 90 дней после ФДТ при подкожных опухолях составляет 73%, при костных опухолях – 50%.

В эксперименте на лабораторных животных (собаках) было продемонстрировано, что терапевтические дозы ФДТ с Тукадом не вызывают структурных или функциональных нарушений уретры и прямой кишки.

В настоящее время фотодинамическая терапия с Тукадом прим

еняется в основном у пациентов с раком простаты, у которых, несмотря на перенесенную лучевую терапию, продолжается прогрессирование заболевания, в качестве последней надежды. По всей видимости, в дальнейшем показания будут расширены. У большинства пациентов фотодинамическая терапия с Тукадом привела элиминации раковых клеток на повторных биопсиях и снижение уровня ПСА. Достоверно говорить об эффективности и безопасности ФДТ с Тукадом можно будет говорить только после проведения рандомизированных клинических испытаний.

С 2004 года начаты клинические испытания Тукада в лечении рака простаты в Канаде, Франции, Великобритании, Израиле и США. Возможно в будущем фотодинамичексая терапия будет методом выбора в лечении пациентов с раком простаты.

* материал предоставлен клиникой "Счастливая семья"

Адрес клиники:

Исследователи из Университета штата Орегон (США) объявили о значительном усовершенствовании фотодинамической терапии рака яичников.

Комбинируя введение фталоцианина и генную терапию, ученые добились потрясающих результатов в ходе опытов на лабораторных мышах.

Результаты работы американских ученых только что появились на страницах журнала Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine.

По мнению экспертов, предложенный метод лечения может совершить настоящий прорыв в лечении одного из самых смертельных типов рака, который только в США ежегодно уносит более 14 000 жизней.

Рак яичников считается одним из самых смертельных по той причине, что он нередко успевает дать метастазы еще до того как будет обнаружен врачами. Тяжелые побочные эффекты и резистентность раковых клеток сильно осложняют лечение рака яичников традиционными методами.

Новый подход, предложенные сотрудниками фармацевтического факультета OSU и их коллегами из Университета Небраски – это уже существующая фотодинамическая терапия (ФДТ) с фотосенсибилизирующим веществом фталоцианин плюс генная терапия, которая уменьшает защиту раковых клеток и делает их особенно уязвимыми для свободных радикалов, образующихся при ФДТ.

«Хирургическое удаление опухоли и химиотерапия – это традиционные подходы, которые, к сожалению, далеко не всегда эффективны. Бывает очень сложно определить то место, куда успела добраться опухоль, а в некоторых случаях ее и вовсе невозможно удалить», - поясняет Олег Таратула (Oleh Taratula), соавтор последнего исследования, научный сотрудник Фармацевтического колледжа Университета штата Орегон.

«Фотодинамическая терапия – это несколько иной подход, который может применяться в дополнение к хирургическому лечению и кажется очень эффективным и безвредным. В прошлом эффективность ФДТ была ограниченной, однако наше новшество сделало ее более результативной, чем когда-либо до этого», - продолжает исследователь.

Вначале ученые вводят лабораторным животным с раком яичников фотосенсибилизирующее вещество фталоцианин, которое при облучении светом околоинфракрасного диапазона выделяет активные формы кислорода, смертельные для раковых клеток. При этом генная терапия сводит к минимуму природную защиту раковых клеток, и они погибают от ФДТ в разы быстрее.

Чтобы доставить в раковые клетки одновременно фталоцианин и фрагменты РНК для генной терапии ученые использовали уникальные наночастицы – дендримерные наноплатформы. Эти частицы, разработанные сотрудниками OSU, находят раковые клетки и доставляют прямо по адресу смертельный коктейль. Затем околоинфракрасный свет проникает глубоко в брюшную полость, достигая раковых клеток и активируя накопленный в них фталоцианин.

Когда исследователи использовали только ФДТ, у некоторых животных опухоли вновь начинали расти через 2 недели после лечения. Но после ФДТ в сочетании с генной терапией они не обнаружили ни одного случая рецидива рака. При этом мыши, которых лечили по новой методике, продолжали расти и набирать вес, что говорит о хорошей переносимости терапии.

«Раковые клетки очень умные, если можно так выразиться. Они выделяют большое количество защитных протеинов, включая протеин DJ1, которые помогают им пережить атаку активных форм кислорода. Избыток протеина DJ1 связывают с метастазированием и резистентностью рака яичников, а также с низкой выживаемостью больных. Но генная терапия лишает их такой защиты и делает ФДТ более успешной», - говорят ученые.

Е.Ф.Странадко, А.А.Радаев

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее часто встречающихся новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. С возрастом риск развития этого заболевания растет на 3 – 4 % в год, и прекращает расти только тогда, когда у данной популяции начинает увеличиваться уровень смертности от сердечно – сосудистых заболеваний.

В России рак предстательной железы был выделен в отдельную нозологическую форму только в 1989 г. В структуре заболеваемости мужского населения доля рака простаты в 1996 г. составила 4 % и неуклонно растёт. За 1989 – 2001 гг. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 11,6 тыс., т.е. более чем на 100 %. Число умерших от рака предстательной железы составляет 6,8 человек на 100 000 населения (в США – 17,9).

Выбор метода лечения локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы определяется стадией болезни:

• Хирургическое лечение.

• Дистанционная лучевая терапия.

• Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) и сочетанная лучевая терапия.

Поиск эффективных и щадящих методов лечения рака предстательной железы ведется по разным направлениям и одним из них, несомненно, является фотодинамическая терапия. Еще в начале двадцатого столетия было обнаружено, что раковая клетка обладает одним чрезвычайно интересным свойством - она может селективно накапливать и некоторое время удерживать окрашенные вещества, как находящиеся в организме (эндогенные порфирины), так и вводимые в него извне (экзогенные порфирины). Возникла идея воздействовать на этот участок светом с длиной волны, возбуждающей лишь данные соединения, причем общая энергия света должна быть невысокой, чтобы не происходило поражения находящихся рядом здоровых клеток. Эта идея была реализована в 1978 г. американским профессором T. Dougherty, который сообщил об успешном лечении первых 25 пациентов. В дальнейшем метод фотодинамической терапии рака (ФДТ) получил развитие в России, Англии, Франции, Германии, Италии, Японии, Китае, ряде других стран.

Сущность метода фотодинамической терапии рака

При ФДТ необходимо сочетание химиотерапевтических и физических методов воздействия. Отдельно взятые сенсибилизатор и низкоэнергетическое лазерное облучение практически не оказывают должного влияния.

На практике метод включает четыре этапа. На первом этапе пациенту вводят раствор сенсибилизатора. Второй этап продолжительностью от нескольких часов до трех суток необходим для накопления сенсибилизатора в опухоли. При этом в зависимости от химической природы вещества и типа опухоли устанавливается определенное соотношение концентрации сенсибилизатора в опухоли и окружающей нормальной ткани. Для используемых сегодня препаратов это отношение колеблется от 3 до 24. На третьем этапе пораженный участок облучают светом определенной длины волны. В качестве источника света обычно используется лазер и система световодов, которая позволяет доставлять свет к месту локализации опухоли. В участках опухоли, содержащих сенсибилизатор, развиваются высокотоксичные фотохимические превращения, которые приводят к гибели раковых клеток. При этом соседние нормальные клетки сохраняются. Четвертый этап продолжительностью от 2 до 4 недель приводит к разрушению злокачественной опухоли и к частичному или полному восстановлению пораженных участков.

Механизмы деструкции раковой клетки

Транспорт сенсибилизатора к клетке осуществляется за счет различных компонентов крови, среди которых большое значение имеют комплексы белков с липидами, так называемые липопротеиды низкой плотности. Методами флуоресцентной микроскопии было показано, что сенсибилизаторы первоначально адсорбируются на внешней мембране клетки, в течение нескольких часов проходят через мембрану внутрь клетки и затем адсорбируются на внутренних мембранах органелл, таких, например, как митохондрии.

В результате освещения в клетке начинаются фотохимические процессы, в основе которых лежат два механизма. Реакции первого типа включают процессы, в которых образующаяся активная форма сенсибилизатора непосредственно взаимодействует с молекулой субстрата, в результате чего образуются два радикала. Гидрированная форма сенсибилизатора окисляется кислородом воздуха в исходную структуру. Радикал субстрата может окислять либо другие субстраты, либо присоединять кислород, образуя перекисные радикалы.

При втором механизме (тип II) возбужденная молекула сенсибилизатора взаимодействует с кислородом, давая активную синглетную форму кислорода. Последняя обладает значительно большей подвижностью по сравнению с первой формой и более активно окисляет внутренние элементы клетки. Механизм по типу II обычно преобладает при ФДТ.

Фотосенсибилизаторы

Существует следующая классификация фотосенсибилизаторов:

а) Фотосенсибилизаторы первого поколения

Развитие и становление фотодинамической терапии рака тесно связано с разработкой первых сенсибилизаторов на основе порфиринов. Порфирины играют важную роль в природе. Они входят в состав таких известных белков, как гемоглобин, миоглобин, ферментов каталазы, пероксидазы и многочисленной группы цитохромов. Эти гемопротеиды участвуют в транспорте кислорода и обеспечении животных организмов энергией.

В основе всех порфириновых соединений лежит сопряженное макроциклическое кольцо, состоящее из четырех пиррольных остатков, соединенных между собой метиловыми мостиками.

Большое количество порфиринов было исследовано в качестве сенсибилизаторов для ФДТ. Наиболее перспективным среди них оказался гематопорфирин-IX, и именно на его основе профессор R. Lipson с сотрудниками в 1961 г. получил так называемое "Производное гематопорфирина", которое T. Dougherty применил при лечении своих первых пациентов. И сегодня в медицинской практике наиболее широко используются препараты на основе гематопорфирина. Это Фотофрин в США и Канаде, Фотосан в Германии, HpD в Китае, Фотогем в России. Многочисленными работами, включая ряд наших исследований, показано, что образующийся по методике профессора R. Lipson продукт состоит из мономерных порфиринов, димеров и высокомолекулярных олигомеров. Причем именно последние обладают наибольшей активностью при ФДТ. Порфириновые макроциклы в олигомерах соединены тремя типами связи - сложноэфирной (А), простой эфирной (Б) и углерод-углеродной связью (В).

Одна из возможных структур олигомерного гематопорфирина.

Предполагается, что олигомеры при попадании в клетку подвергаются расщеплению по связи А и В, высвобождая мономерные порфирины. Этим можно объяснить повышение флуоресценции опухоли при ФДТ, несмотря на то, что первоначально накапливающиеся там олигомеры имеют слабое свечение. Таким образом, можно говорить о том, что олигомеры выполняют роль переносчиков мономерных порфиринов в клетку.

б) Фотосенсибилизаторы второго поколения

Наряду с ныне используемыми препаратами активно исследуются новые соединения, получившие название сенсибилизаторов второго поколения. Основные требования к этим препаратам можно сформулировать следующим образом: 1) они должны иметь высокую селективность к раковым клеткам и слабо задерживаться в нормальных тканях; 2) обладать низкой токсичностью и легко выводиться из организма; 3) слабо накапливаться в коже; 4) быть устойчивыми при хранении и введении в организм; 5) обладать хорошей люминесценцией для надежной диагностики опухоли; 6) иметь высокий квантовый выход триплетного состояния с энергией не меньше 94 кДж/моль; 7) иметь интенсивный максимум поглощения в области 660 - 900 нм.

Производные хлорофилла-А и бактериохлорофилла-А

Имеют приемлемые спектральные характеристики - 660 - 740 нм и 770 - 820 нм и достаточно высокие квантовые выходы синглетного кислорода.

Природный хлорофилл-А недостаточно устойчив для использования в ФДТ. Большей стабильностью обладает феофорбид-А, который получают удалением иона магния и сложноэфирной группы (фитола). Феофорбид имеет интенсивный максимум поглощения в области 660 нм и хорошо генерирует синглетный кислород. Его недостатком, однако, является слабая растворимость в воде. Поэтому предложены многочисленные производные феофорбида с двумя, тремя и более карбоксильными группами.

Следующим важным производным хлорофилла является хлорин е6. Три кислотных остатка обеспечивают этому сенсибилизатору хорошую растворимость в воде. Среди производных хлорина особенно удачными оказались моно- и диамиды с природной аспарагиновой кислотой, получившие название МАСЕ и DАСЕ . Они более успешно накапливаются в опухоли и легко выводятся из организма.

Бактериохлорофилл-А – основной фотосинтетический пигмент пурпурных бактерий - отличается от хлорофилла-А дополнительным гидрированием двойной связи в положениях 7 и 8. Это приводит к смещению основной полосы поглощения в ближнюю ИК-область примерно на 100 нм. По аналогии с хлорофиллом-А получены производные бактериохлорофилла и среди них сравнительно недавно - бактериопурпурин с интенсивной полосой поглощения в районе 820 нм. Производные бактериохлорофилла по своим спектральным и фотофизическим характеристикам являются перспективными соединениями для ФДТ, но исследования в этой области по-настоящему разворачиваются только в последние годы.

Тукад – растительный палладий бактерильно-хлорофильный препарат. Изобретен доктором Avigdor Scherz (Израиль) в 1999 г. В лабораторных условиях доктора A. Scherz и Y. Salomon показали, что фотоактивация Тукада внутривенным оптиковолоконным излучением сразу после его введения вызывает окислительное повреждение сосудов опухоли, результатом которого становиться ишемия опухоли и ее некроз. Фармакокинетические испытания были проведены на клеточных культурах и лабораторных животных. Эффективность Tукада у лабораторных животных через 90 дней после ФДТ при подкожных опухолях составляет 73 %, при костных опухолях – 50 %.

Синтетические хлорины и бактериохлорины

Наряду с природными хлорофиллами существует большое число синтетических ди- и тетрагидропорфиринов, для которых уже успешно проведены биологические и клинические испытания.

В Англии профессор R. Bonnett предложил в качестве сенсибилизаторов тетрагидроксифенилхлорин (Фоскан) и соответствующий бактериохлорин. Эти соединения имеют интенсивные максимумы в области 650 и 735 нм, прекрасно генерируют синглетный кислород и обладают низкой фототоксичностью. Хлорин под торговым названием Темопорфин успешно проверяется в клинике.

Тетраазапорфирины представляют собой порфирины с четырьмя атомами азота вместо мезо-углеродных мостиков. Наиболее изученными соединениями этого ряда являются фталоцианины и нафталоцианины.

Фталоцианины (13, М = 2Н) имеют четыре бензольных кольца, сопряженных с макроциклом. Для них характерно наличие высокоинтенсивного пика в области 670 нм. Известно большое количество фталоцианинов с различными заместителями R и ионами металла в макроцикле. Комплексы с цинком, алюминием и кремнием проявляют повышенную биологическую активность. Особенно хорошие результаты получены для цинкового комплекса фталоцианина с четырьмя гидроксильными группами (13, М = Zn, R = OH) и холестерином в качестве аксиального лиганда к центральному иону металла.

Нафталоцианины имеют максимум поглощения в области хорошей проницаемости света через ткани при 750 - 780 нм, продолжительное время жизни триплетного состояния и эффективно генерируют синглетный кислород. К сложностям работы с этими соединениями относится их высокая гидрофобность и, как следствие, плохая растворимость в воде. Одним из достоинств нафталоцианинов является возможность использования при работе с ними сравнительно недорогих и компактных диодных лазеров. В заключение следует отметить, что в 1994 г. начаты клинические испытания российского препарата Фотосенс - алюминий-сульфофталоцианина . Это первое использование фталоцианинов при ФДТ рака.

Применение ФДТ для лечения рака предстательной железы открывает дополнительные возможности для врачей-онкологов. Хорошая переносимость ФДТ и возможность амбулаторного применения данной методики являются ее несомненными преимуществами. Разработка протоколов ФДТ с производными хлорина е6 и аминолевуленовой кислоты позволит решить проблему длительной кожной фототоксичности, свойственной фотосенсибилизаторам.

Фотодитазин (модифицированная природная смесь хлоринов из микроводоросли рода Spirulina, около 90 % которых составляет хлорин е6) является фотосенсибилизатором второго поколения, предназначенным для фотодинамической терапии. Максимум спектра поглощения препарата Фотодитазин находится в диапазоне 662 ± 5 нм. Концентрация Фотодитазина в сыворотке крови достигает максимума через 15 - 30 минут и быстро снижается, составляя после введения в дозе 0.7 мг/кг через 1 час - 10 мкг/л, а через 24 часа - 1 мкг/л. Концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в окружающих здоровых тканях в среднем в 15 - 20 раз, зависит от морфологической структуры опухоли и составляет 2 - 10 мкг/мл. Свыше 95 % препарата метаболизируется в печени до биладиенов. Препарат выводится в неизменном виде с калом (15 %) и мочой (3 %). Основная часть Фотодитазина (98 %) выводится или метаболизируется в течение первых 28 часов.

Дизайн программы лечения РПЖ

1. Основная цель

Основной целью данного лечебного плана является определение эффективности интерстициальной фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин в качестве методики радикального лечения локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы в виде монотерапии и в сочетании с гормонотерапией в режиме максимальной андрогенной блокады и/или с дистанционной лучевой терапией.

2. Вторичные цели

• Определение продолжительности эффекта фотодинамической терапии и времени до прогрессирования заболевания.
• Определение частоты возникновения и степени выраженности осложнений, возникающих при применении данной методики, определение мер, необходимых для их профилактики и коррекции.
• Определение выживаемости.

3. Исследуемая популяция

В целом в данную программу будут включены пациенты с локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы, с местными рецидивами.

Критерии включения больных в программу

Пациенты могут быть включены в программу лечения в том случае, если они отвечают всем следующим критериям:

1. Диагностированный локализованный и местно-распространенный первичный рак предстательной железы, подтвержденный гистологическим исследованием, местный рецидив после любого радикального лечения, подтвержденный биохимически или гистологически при отсутствии данных за генерализацию заболевания.
2. Возраст от 50 до 85 лет.
3. Пациенты, в отношении которых возможно последующее динамическое наблюдение с ежемесячным контролем уровня ПСА и проведение урофлоуметрии с определением объема остаточной мочи и ТРУЗИ один раз в три месяца в течение первого года наблюдения.
4. Ожидаемая продолжительность жизни 5 лет.

4. План лечения

В рамках программы планируется проведение трех протоколов в зависимости от стадии процесса и клинической ситуации.

Протокол 1. Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 10 нг/мл, индекс Глиссона меньше или равный 6.

Пациентам данной группы проводится интерстициальная фотодинамическая терапия в монорежиме. Назначение им гормонотерапии не является обязательным. Лечение проводится сразу после получения подтверждения диагноза или местного рецидива.

Протокол 2. Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА больше 10 нг/мл, но меньше или равный 20 нг/мл, индекс Глиссона меньше или равный 7. Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 10 нг/мл, но индекс Глиссона равный 7.

Пациентам данной группы обязательно проводится неоадъювантная гормональная терапия в режиме МАБ в течение не менее 3-х месяцев. При наличии положительного эффекта в виде уменьшения объема предстательной железы по данным ТРУЗИ или МРТ и снижении уровня ПСА гормонотерапия в неоадъювантном режиме может быть продолжена до 6 месяцев.

Протокол 3.

Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА больше 20 нг/мл, но меньше или равный 100 нг/мл и/или индекс Глиссона равный или больше 8.

Стадия T 3 N 0 M 0

Стадия T 1-3 N 1 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 100 нг/мл.

Пациентам данной группы лечение проводится в два этапа:

I этап. Дистанционная лучевая терапия на весь объем малого таза до СОД 44 - 46 Грей.

II этап. Через 1 - 2 недели после окончания дистанционной лучевой терапии проводится интерстициальная фотодинамическая терапия.

Всем пациентам назначается гормональная терапия в режиме МАБ на срок от 3 до 6 месяцев до начала дистанционной лучевой терапии и на время лечения до окончания его второго этапа.

Всем пациентам производится катетеризация мочевого пузыря катетером Фолея на срок от 5 до 7 суток после проведения фотодинамической терапии (при отсутствии цистостомического дренажа). Кроме того, назначаются также альфа-адреноблокаторы, уроантисептики, нестероидные противовоспалительные препараты.

5. Препараты и методы их введения

Фотодитазин – раствор для внутривенного введения 0.50 %, поставляется во флаконах по 10 мл, каждый из которых содержит 50 мг (5.0 мг/мл) активного вещества в виде N-диметилглюкаминовой соли хлорина е6 в 10 мл водного раствора для внутривенного введения. Упаковка: флаконы по 10 мл. Фотодитазин является сильнодействующим высокоселективным фотосенсибилизатором для фотодинамической терапии. Он способен быстро (в течение 1 – 1.5 часов) накапливаться в злокачественных новообразованиях, причем максимальный индекс контрастности варьирует от 10 до 24 и зависит от нозологии опухоли. Его действие проявляется только при возбуждении светом с длиной волны 662 ± 5 нм и заключается в эффективной генерации в раковой опухоли цитотоксичных частиц, таких как синглетный кислород. Фотодитазин , раствор для внутривенного введения 0.50 %, в дозировке 0.7 мг/кг массы тела больного вводят медленно внутривенно в 100 мл физиологического раствора в течение 30 минут непосредственно перед проведением терапии, после чего проводят облучение. Облучение начинают и заканчивают в интервале 1 – 2.5 часа после введения препарата. Поверхностная плотность подведенной энергии 100 – 250 Дж/см 2 . Экспозиция от трех до шестидесяти минут.

6. Аппаратное обеспечение

Аппарат Кристалл 2000 относится к группе диодных лазеров российского производства с длиной волны 662 нм. Максимальная выходная мощность лазерного излучения составляет 3 Вт. Тип оптического разъема для волоконного световода – SMA-905. Номинальное напряжение сети питания – 220 В, частота сети питания – 50 Гц, потребляемая электрическая мощность – не более 200 ВА. На передней панели аппарата имеется дисплей, на котором отображаются выходная мощность лазерного излучения и время экспозиции до завершения сеанса. Габаритные размеры аппарата – 290 х 210 х 240 мм. Масса аппарата – не более 4 кг.

В работе используются торцевой световод, световод с микролинзой и диффузорами различной длины.

7. Сопутствующая терапия

Никакая другая химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия не разрешены в рамках участия пациентов в данной программе. Любое прогрессирование заболевания, требующее других форм специфической противоопухолевой терапии, является поводом для досрочного выбывания больного из программы. Пациенты должны получать полную сопроводительную терапию (включает анетезиологическое пособие, средства для профилактики и лечения лучевых осложнений и т.д.).

8. Эффективность

8.1. Параметры эффективности

Статус заболевания каждого пациента должен быть оценен не позднее, чем за 2 недели до включения в программу, с выполнением следующих процедур:

• Анамнез заболевания и физикальное обследование, включая пальцевое ректальное исследование и заполнение шкалы IPSS.
• Трансректальное ультразвуковое исследование и/или МРТ малого таза.
• Ультрасонография органов брюшной полости, почек, забрюшинных лимфатических узлов, мочевого пузыря, предстательной железы.
• Сцинтиграфия скелета, при необходимости дополненная рентгеногарфией или компьютерной томографией зон гиперфиксации радиофармпрепарата.

8.2. Критерии эффективности

• Длительность биохимического (по данным мониторинга ПСА) безрецидивного периода.
• Длительность периода до клинического местного рецидива или системного прогрессирования.
• Частота развития рецидивов в течение 5 лет.
• Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет.

9. Методы обследования

Исследования перед включением в протокол:

• Демографические данные (Ф.И.О., возраст), анамнез, жалобы (включая IPSS).
• Полное физикальное обследование (включая пальцевое ректальное исследование).
• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови (включая определение уровня щелочной фосфатазы).
• Клинический анализ мочи.
• RW, ВИЧ, HBs-Ag, HCV-АТ.
• Коагулограмма.
• Определение уровня общего ПСА (у больных с неподтвержденным диагнозом определяется общий и свободный ПСА).
• Трансабдоминальное ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и малого таза, забрюшинных лимфоузлов.
• Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы и/или МРТ малого таза.
• Полифокальная (не менее, чем из 6 точек) биопсия предстательной железы у больных с неподтвержденным диагнозом или консультация по стеклопрепаратам.
• Рентгенография/цифровая флюорография грудной клетки.
• Сцинтиграфия скелета, дополненная при необходимости рентгенографией или компьютерной томографией.
• Электрокардиография.
• Урофлоуметрия с определением объема остаточной мочи.
• ЭГДС, доплерография сосудов нижних конечностей, эхокардиография, колоноскопия, компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и малого таза, лимфосцинтиграфия и нефросцинтиграфия по показаниям.
• Осмотр терапевта.
• Консультация химиотерапевта и радиолога.

10. Причины выбывания больных из программы

При возникновении следующих обстоятельств пациент должен быть исключен из данной программы:

• Если зарегистрирована генерализация заболевания.
• Если лечащий врач считает, что пациент должен прекратить данное лечение.
• Если пациент выражает желание прекратить участие в программе.

11. Наблюдение после завершения программы

Период последующего наблюдения для каждого пациента, в соответствии с данной программой, начинается с даты после проведения фотодинамической терапии и продолжается до пяти лет или до установления прогрессирования/рецидива заболевания.

Объем и периодичность обследований:

• Определение уровня ПСА в течение первого года наблюдения – ежемесячно, второй год наблюдения и далее до пяти лет – 1 раз в 3 месяца.
• Через три месяца после проведения ФДТ в случае роста цифр ПСА при отсутствии данных за генерализацию процесса (предполагаемый местный рецидив) возможно выполнение контрольной биопсии предстательной железы.
• Урофлоуметрия с определением объема остаточной мочи, ТРУЗИ, IPSS в течение первого года – 1 раз в 3 месяца, второй год наблюдения и далее – 1 раз в 6 месяцев.
• Рентгенография грудной клетки (цифровая флюорография), УЗИ органов брюшной полости, почек, забрюшинных лимфоузлов, мочевого пузыря и предстательной железы, остеосцинтиграфия – через 1 год после фотодинамической терапии и затем ежегодно до пяти лет.
• При неэффективности проведенного лечения (ПСА выше исходного через 1 месяц после проведенного лечения), появлении биохимических (рост ПСА при трех последовательных с интервалом в 1 месяц измерениях) или клинических признаков прогрессирования/рецидива заболевания возможно проведение перечисленных выше инструментальных методов обследования. Кроме того, могут быть выполнены: рентгенография костей, КТ или МРТ головы, грудной клетки, брюшной полости, малого таза, костей, биопсия предстательной железы и т.д.

Выживаемость измеряется с момента проведения фотодинамической терапии до даты смерти. Результаты контрольных обследований должны фиксироваться в амбулаторных картах пациентов.